Pravilnik o postupku i načinu davanja odobrenja za stavljanje gotovog lijeka u promet

NN 113/2008, Pravilnik o postupku i načinu davanja odobrenja za stavljanje gotovog lijeka u promet

MINISTARSTVO ZDRAVSTVA I SOCIJALNE SKRBI

3298

Na temelju članka 14. stavka 4., članka 19. stavka 7., članka 23. stavka 8., članka 24. stavka 10., članka 25. stavka 2., članka 41. stavka 5., članka 46. stavka 2., članka 47. stavka 3. i članka 48. i članka 111. stavka 6. Zakona o lijekovima (»Narodne novine«, br. 71/07) ministar zdravstva i socijalne skrbi donosi

PRAVILNIK

O POSTUPKU I NAČINU DAVANJA ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET

I. OPĆE ODREDBE

Članak 1.

Ovim Pravilnikom utvrđuje se postupak, uvjeti i potrebna dokumentacija za davanje, obnovu, ukidanje i prijenos odobrenja za stavljanje gotovog lijeka u promet u Republici Hrvatskoj, postupak, uvjeti i potrebna dokumentacija za prihvaćanje i odobrenje izmjena odobrenja za stavljanje gotovog lijeka u promet i dokumentaciji o lijeku, sadržaj Sažetka opisa svojstava lijeka i upute o lijeku te označavanje lijeka.

Članak 2.

Odredbe ovoga Pravilnika odgovarajuće se primjenjuju na sve gotove lijekove za koje se traži odobrenje za stavljanje u promet u Republici Hrvatskoj, uz određene posebnosti za sljedeće grupe gotovih lijekova:
– biološke lijekove (lijekovi iz ljudske krvi ili plazme, cjepiva i dr.),
– radiofarmaceutike,
– homeopatske proizvode,
– tradicionalne biljne lijekove,
– lijekove za liječenje teških i rijetkih bolesti,
– lijekove za naprednu terapiju.
Obrazac zahtjeva i sadržaj dokumentacije za grupe lijekova iz stavka 1. ovoga članka tiskani su u Dodatku II. koji je sastavni dio ovoga Pravilnika.

II. DAVANJE ODOBRENJA ZA STAVLJANJE U PROMET GOTOVOG LIJEKA

Članak 3.

Postupak davanja odobrenja za stavljanje gotovog lijeka u promet pokreće se pisanim zahtjevom koji se podnosi Agenciji za lijekove i medicinske proizvode (u daljnjem tekstu: Agencija) sukladno odredbama Zakona o lijekovima (u daljnjem tekstu: Zakon).
Zahtjev za davanje odobrenja za stavljanje gotovog lijeka u promet podnosi pravna osoba sa sjedištem u Republici Hrvatskoj:
– proizvođač odgovoran za njegovu kakvoću, sigurnost primjene i djelotvornost, neovisno o tome je li lijek proizveo sam ili je to u njegovo ime obavila druga osoba,
– ovlašteni zastupnik stranog proizvođača odgovornog za njegovu kakvoću, sigurnost primjene i djelotvornost, neovisno o tome je li lijek proizveo sam ili je to u njegovo ime obavila druga osoba ili ovlašteni zastupnik nositelja odobrenja s odgovornom osobom za puštanje u promet gotovog lijeka u Europskoj uniji.
Za lijek koji nema odobrenje za stavljanje u promet niti u jednoj državi zahtjev za davanje odobrenja, može podnijeti samo proizvođač sa sjedištem u Republici Hrvatskoj iz stavka 2. podstavka 1. ovoga članka.

Članak 4.

Zahtjev za davanje odobrenja za stavljanje gotovog lijeka u promet u Republici Hrvatskoj podnositelj zahtjeva obvezan je predati na hrvatskom jeziku.
Pisani zahtjev iz stavka 1. ovoga članka podnosi se posebno za svaki naziv lijeka, farmaceutski oblik, jačinu, vrstu i veličinu/e pakovanja.
Zahtjev za davanje odobrenja za stavljanje gotovog lijeka u promet sadrži:
1. naziv gotovog lijeka, farmaceutski oblik, jačinu, vrstu i veličinu/e pakovanja,
2. podatke o podnositelju zahtjeva (naziv i sjedište pravne osobe u Republici Hrvatskoj),
3. izričitu naznaku zakonske osnove na koju se odnosi zahtjev za davanje odobrenja (članak 14., članak 15. točka a), članak 15. točka b), članak 15. točka c), članak 17. stavak 1. točka a), članak 17. stavak 1. točka b), članak 17. stavak 2., članak 18., članak 19. i članak 107. Zakona),
4. podatak da li gotov lijek ima odobrenje za stavljanje u promet u Europskoj uniji te ako ima, naznaku postupka na temelju kojega je odobrenje dano,
5. datum, potpis odgovorne osobe podnositelja zahtjeva i pečat.
Podnositelj zahtjeva može na temelju iste dokumentacije o lijeku podnijeti više zahtjeva za davanje odobrenja za stavljanje u promet istog lijeka različitog naziva.

Članak 5.

Uz zahtjev iz članka 4. ovoga Pravilnika prilaže se dokumentacija o lijeku sukladno odredbama Zakona i pravilnika donesenih na temelju Zakona, ovisno o naznaci zakonske osnove iz članka 4. stavka 3. točke 3. ovoga Pravilnika.
Troškove postupka davanja odobrenja za stavljanje gotovog lijeka u promet podnositelj zahtjeva obvezan je podmiriti do davanja ili uskraćivanja odobrenja za stavljanje u promet gotovog lijeka.

Članak 6.

Podnositelj zahtjeva uz zahtjev prilaže dokumentaciju o lijeku u obliku Zajedničkog tehničkog dokumenta (u daljnjem tekstu: ZTD) sukladno članku 5. ovoga Pravilnika.
ZTD jest međunarodno dogovoreni oblik pripreme dokumentacije o lijeku u postupku davanja odobrenja za stavljanje gotovog lijeka u promet.
Iznimno od odredbe stavka 1. ovoga članka, podnositelj zahtjeva za davanje odobrenja za stavljanje gotovog lijeka u promet umjesto dokumentacije u ZTD obliku, može priložiti dokumentaciju u obliku Standardne tehničke dokumentacije (u daljnjem tekstu: STD), uz prethodnu suglasnost Agencije i pisano obrazloženje o nemogućnosti predaje dokumentacije u ZTD obliku.
STD oblik jest oblik pripreme dokumentacije u Europskoj uniji preporučen ranijim smjernicama podnositeljima zahtjeva za davanje odobrenja za stavljanje gotovog lijeka u promet.
Dokumentaciju iz stavka 3. ovoga članka podnositelj zahtjeva obvezan je dopuniti dijelovima i/ili podacima propisanim za ZTD oblik dokumentacije, a koji nisu sastavni dijelovi dokumentacije u STD obliku.

Članak 7.

Osnovni dijelovi ZTD-a jesu:
Modul 1: Administrativni podaci i obavijesti o lijeku
Modul 2: Sažeci ZTD-a
Modul 3: Kakvoća djelatne tvari i gotovog lijeka
Modul 4: Izvješća o nekliničkim ispitivanjima
Modul 5: Izvješća o kliničkim ispitivanjima
Sadržaj dokumentacije u ZTD obliku te načela i zahtjevi za pripremu dokumentacije nalaze se u Dodatku I. i sastavni su dio ovoga Pravilnika.
Sadržaj dokumentacije u STD obliku iz članka 6. stavka 3. ovoga Pravilnika nalazi se u Dodatku III. i sastavni je dio ovoga Pravilnika.
Kada podnositelj zahtjeva za stavljanje gotovog lijeka u promet podnosi dokumentaciju u STD obliku obvezan je priložiti Modul 1 ZTD-a.

Članak 8.

Dokumentacija o lijeku prilaže se u preslici, ako ovaj Pravilnik ne propisuje izvornik, odnosno preslike ovjerene od javnog bilježnika.
Agencija može od podnositelja zahtjeva tražiti izvornik na uvid.
Dijelovi dokumentacije o lijeku u ZTD obliku i to Modul 1, 2, i 3 ili odgovarajući dijelovi dokumentacije u STD obliku (dio I i II) dostavljaju se obvezno u pisanom obliku, a ostali dijelovi dokumentacije i to Modul 4 i 5 ili odgovarajući dijelovi dokumentacije u STD obliku (dio III i IV) mogu se dostaviti u elektroničkom obliku.
Agencija može zatražiti dijelove dokumentacije Modul 4 i 5 ili odgovarajuće dijelove dokumentacije u STD obliku i u pisanom obliku.
Agencija određuje broj primjeraka pojedinih dijelova dokumentacije o lijeku.
Propisanu dokumentaciju o lijeku podnositelj zahtjeva može predati na hrvatskome ili engleskome jeziku, osim dokumentacije za koju je ovim Pravilnikom propisano da se predaje na hrvatskome jeziku.

Modul 1

Članak 9.

Podnositelj zahtjeva za stavljanje gotovog lijeka u promet obvezan je pripremiti Modul 1 koji sadrži podatke i dokumente prema sljedećem redoslijedu:
1.0 zahtjev iz članka 4. ovoga Pravilnika,
1.1. sadržaj dokumentacije o lijeku sukladno naznaci zakonske osnove iz zahtjeva,
1.2. ispunjeni obrazac prijave za davanje odobrenja,
1.3. podaci o lijeku,
1.3.1 prijedlog Sažetka opisa svojstava lijeka, upute o lijeku, označavanja vanjskog i unutarnjeg pakovanja na hrvatskom jeziku,
1.3.2. slikovni prikaz (nacrt) vanjskog i unutarnjeg pakovanja lijeka, ako je moguće,
1.3.3. ogledni primjerak vanjskog i unutarnjeg pakovanja i upute o lijeku, ako je moguće,
1.3.4. podaci o ispitivanju razumljivosti upute o lijeku, ako su raspoloživi,
1.3.5. Sažetak opisa svojstava lijeka, upute o lijeku i označavanje lijeka odobren u drugim državama,
1.3.6. uvođenje Brailleovog pisma, ako je moguće,
1.4. podaci o stručnjacima za ocjenu sastavnih dijelova dokumentacije,
1.4.1. kemijska, farmaceutska i biološka dokumentacija/kakvoća djelatne tvari i gotovog lijeka,
1.4.2. neklinička dokumentacija,
1.4.3. klinička dokumentacija,
1.5. obrazloženje zahtjeva za davanje odobrenja u skladu sa zakonskom osnovom,
1.6. podaci o procjeni rizika koji lijek može imati na okoliš,
1.7. podaci koji se odnose na lijek za liječenje rijetkih i teških bolesti,
1.8. podaci koji se odnose na farmakovigilanciju,
1.8.1. opis farmakovigilancijskog sustava u Republici Hrvatskoj,
1.8.2. plan upravljanja rizicima – kada postoji potreba plan upravljanja rizicima koji podnositelj zahtjeva planira provesti u Republici Hrvatskoj,
1.9. podaci koji se odnose na klinička ispitivanja (izjava da su priložena klinička ispitivanja provedena u skladu s dobrom kliničkom praksom),
2.0. ostali podaci i dokumenti
2.1. za lijekove koji imaju odobrenje za stavljanje u promet u državama Europske unije (odobreni centraliziranim postupkom, postupkom međusobnog priznavanja ili decentraliziranim postupkom davanja odobrenja) prilažu se dokumenti i izjave propisani Pravilnikom o posebnim uvjetima za stavljanje gotovog lijeka u promet u Republici Hrvatskoj koji ima odobrenje za stavljanje u promet u državama Europske unije („Narodne novine«, br. 10/08.),
2.2. popis pravnih osoba uključenih u izradu dokumentacije o lijeku, razvoj i ispitivanje lijeka ili njegovu proizvodnju, te pisano obrazloženje o odnosu istih s podnositeljem zahtjeva (u slučaju kada više pravnih osoba sudjeluje u izradi dokumentacije o lijeku),
2.3. dopuna opisa dijela postupka proizvodnje lijeka za dio postupka proizvodnje koji je preuzeo drugi proizvođač (koji nije naveden u dokumentaciji o lijeku) i dopuna Izvješća stručnjaka o kakvoći lijeka. Navedenom dopunom izvješća potrebno je procjeniti moguća odstupanja u pogledu kakvoće lijeka u odnosu na izvješće stručnjaka o kakvoći lijeka iz točke 2.3. Modula 2 i potvrditi valjanost dodatnih podataka,
2.4. certifikat provjere kakvoće proizvođača za seriju gotovog lijeka.U slučaju iz točke 2.3. ovoga članka i certifikat o provedenoj provjeri kakvoće proizvođača koji je preuzeo dio postupka proizvodnje, ili odgovarajuće obrazloženje o nemogućnosti dostavljanja navedenog certifikata.

Članak 10.

U pripremi Modula 1 potrebno je koristiti nazive prema Hrvatskoj farmakopeji za djelatne i pomoćne tvari u sastavu lijeka, a normirane izraze za farmaceutske oblike, načine primjene lijeka i spremnike (unutarnje pakovanje).
Kada neka tvar nije obuhvaćena Hrvatskom farmakopejom, njen naziv treba tvoriti prema jednakim pravilima kao što su tvoreni hrvatski nazivi u Hrvatskoj farmakopeji.
Kada za neki farmaceutski oblik, način odnosno put primjene ili spremnik nije naveden hrvatski normirani izraz niti u Hrvatskoj farmakopeji niti u publikaciji »Standard terms: Pharmaceutical dosage forms, Routes of administration, Containers«, tada uz korišteni hrvatski izraz za farmaceutski oblik, način odnosno put primjene ili spremnik treba dostaviti detaljan opis i po mogućnosti engleski izraz.

Obrazac prijave za davanje odobrenja

Članak 11.

Obrazac prijave za davanje odobrenja iz članka 9. točke 1.2. ovoga Pravilnika nalazi se u Prilogu 1. i sastavni je dio ovoga Pravilnika.
Obrazac prijave iz stavka 1. ovoga članka podnosi se posebno za svaki farmaceutski oblik, jačinu, vrstu i veličinu/e pakovanja.
Ako se zahtjev odnosi na više veličina iste vrste pakovanja gotovog lijeka popunjava se jedan obrazac za sve veličine pakovanja.
Uz obrazac prijave iz stavka 1. ovoga članka podnositelj zahtjeva obvezan je priložiti sljedeće podatke i dokumente:
1. dokaz o upisu podnositelja zahtjeva u sudski registar nadležnog trgovačkog suda (izvornik ili preslika ovjerena od javnog bilježnika, ne stariji od šest mjeseci od dana podnošenja zahtjeva),
2. ugovor o zastupanju stranog proizvođača/nositelja odobrenja (izvornik ili preslika ovjerena od javnog bilježnika, u slučaju da ugovor o zastupanju nije sastavljen na hrvatskome jeziku isti mora biti propisno ovjeren i preveden od strane ovlaštenog sudskog tumača),
3. izjava odgovorne osobe podnositelja zahtjeva kojom potvrđuje da raspolaže kvalificiranom osobom odgovornom za farmakovigilanciju te da ispunjava uvjete u pogledu obavješćivanja o svim sumnjama na nuspojave zabilježene u Republici Hrvatskoj ili u drugim državama,
4. životopis odgovorne osobe za farmakovigilanciju u Republici Hrvatskoj,
5. preslike važećih proizvodnih dozvola za sva prijavljena mjesta proizvodnje lijeka i/ili izvornici potvrda o udovoljavanju dobroj proizvođačkoj praksi koje ne smiju biti starije od 3 godine od dana podnošenja zahtjeva,
6. prikaz svih proizvođača uključenih u proizvodnju gotovog lijeka i/ili djelatne tvari s navođenjem koji dio proizvodnje obavljaju,
7. izjava proizvođača gotovog lijeka da je djelatna tvar proizvedena u skladu sa smjernicama dobre proizvođačke prakse za početne sirovine,
8. pisani pristanak proizvođača ili vlasnika dokumentacije o pravu korištenja Glavne dokumentacije o djelatnoj tvari u svrhu davanja odobrenja za stavljanje u promet gotovog lijeka (»Letter of access«) ili preslika Ovjernice Europske farmakopeje za djelatnu tvar,
9. izjava proizvođača djelatne tvari da će obavijestiti proizvođača gotovog lijeka o bilo kojoj izmjeni u proizvodnji ili kakvoći djelatne tvari,
10. Ovjernica Europske farmakopeje o sigurnosti primjene tvari s obzirom na prijenos životinjske spongiformne encefalopatije (TSE Ovjernica Ph. Eur.), ako je primjenjivo,
11. popis država u kojima je lijek odobren, u kojima je postupak davanja odobrenja za stavljanje u promet u tijeku te u kojima je zahtjev za davanje odobrenja odbijen ili u kojima je odobrenje oduzeto,
12. certifikat o gotovom lijeku ili certifikat o slobodnoj prodaji,
13. potvrda o uplaćenoj upravnoj pristojbi.
Podaci i dokumenti iz stavka 4. ovoga članka sastavni su dio Modula 1.
Upute za pripremu Modula 1 i popunjavanje obrasca prijave daje Agencija.

Sažetak opisa svojstava lijeka

Članak 12.

Podaci i sadržaj Sažetka opisa svojstava lijeka tiskani su u Dodatku IV. ovoga Pravilnika koji čini njegov sastavni dio.
Prijedlog Sažetka opisa svojstava lijeka može sadržavati informacije o gotovim lijekovima s istom djelatnom tvari i istim zaštićenim nazivom ili uobičajenim nazivom sa zaštitnim znakom ili nazivom proizvođača, u različitim farmaceutskim oblicima i dozama.
Za lijekove koji su odobreni u drugim državama prilaže se posljednji odobreni Sažetak opisa svojstava lijeka i uputa o lijeku u izvornom obliku i u prijevodu na engleski jezik, uz naznaku u kojoj državi i kada su odobreni sa izjavom da je prijevod istovjetan izvorniku.

Uputa o lijeku

Članak 13.

Uputa o lijeku mora biti usklađena s podacima u Sažetku opisa svojstava lijeka.
Podaci i sadržaj upute o lijeku za korisnika tiskani su u Dodatku V. ovoga Pravilnika koji čini njegov sastavni dio.
Uputa o lijeku mora biti sastavljena tako da bude jasna i razumljiva te da korisniku lijeka omogući postupanje na odgovarajući način te ako je potrebno i uz pomoć zdravstvenih radnika.
Podaci u uputi o lijeku moraju biti otisnuti čitljivo i na način da ih nije moguće izbrisati.
Pomoćne tvari, kao i drugi podaci različiti za svaki pojedini oblik/dozu lijeka moraju biti navedeni za svaki farmaceutski oblik/dozu posebno.
Popis pomoćnih tvari koje mogu utjecati na djelotvornost i sigurnost primjene lijeka i koje se obavezno navode u uputi o lijeku i na vanjskom označavanju tiskan je u Dodatku VI. ovoga Pravilnika koji čini njegov sastavni dio.

Označavanje

Članak 14.

Prijedlog označavanja unutarnjeg i vanjskog pakovanja lijeka prilaže se, po mogućnosti, u slikovnom prikazu (nacrt) s podacima propisanim odredbama članka 41., 42., 43. i 49. Zakona i odredbama ovoga Pravilnika.
Uz podatke propisane odredbom članka 41. Zakona na vanjskom označavanju potrebno je navesti način izdavanja lijeka.
U svrhu pojašnjavanja određenih podataka vanjsko pakovanje lijeka može sadržavati znakove (simbole) ili crteže ili druge podatke, koji su u skladu sa Sažetkom opisa svojstava lijeka i korisni za zdravstvenu izobrazbu, ali ne takve koji služe promidžbi lijeka.

Članak 15.

Odredbe ovoga Pravilnika o označavanju i uputi o lijeku ne primjenjuju se na gotov lijek uvezen na temelju odredbi članka 64. Zakona.

Članak 16.

Za posebne grupe lijekova iz članka 2. ovoga Pravilnika Agencija će donijeti uputu o označavanju uvažavajući posebnosti tih lijekova.
Uzorci lijekova, koji nisu namijenjeni prodaji, moraju biti označeni naljepnicom ili žigom: »Nije za prodaju« ili »Besplatan uzorak«.

Članak 17.

Naziv gotovog lijeka na Brailleovom pismu mora se navesti na vanjskom pakovanju, ali ne mora biti otisnut na unutarnjem pakovanju (npr. blister, ampula ili bočica).
Ako je proizvođač gotovog lijeka naveo naziv lijeka na Brailleovom pismu na vanjskom pakovanju, isto može učiniti i na unutarnjem pakovanju lijeka.
Za lijekove koji nemaju vanjskog pakovanja naziv lijeka na Brailleovom pismu proizvođač mora staviti na unutarnje pakovanje.
Točke Brailleovog pisma mogu biti otisnute bilo gdje na vanjskom ili unutarnjem pakovanju lijeka tako da osnovni tekst bude lako čitljiv.

Članak 18.

Za lijekove koji se stavljaju u promet u malim količinama, koji su namijenjeni za liječenje teških i rijetkih bolesti ili za liječenje manjeg broja bolesnika na prijedlog Agencije, ministar nadležan za zdravstvo (u daljnjem tekstu: ministar) može odobriti pakovanje tih lijekova na jeziku neke od država članica Europske unije, uz uvjet da je tekst na latiničnom pismu.
Agencija upućuje prijedlog iz stavka 1. ovoga članka ministru, na temelju obrazloženog zahtjeva podnositelja zahtjeva.

Popis država u kojima je lijek odobren i u kojima je postupak u tijeku

Članak 19.

Za lijek koji ima odobrenje za stavljanje u promet u drugim državama prilaže se popis država u kojima je lijek odobren (s nazivom lijeka, datumom i brojem odobrenja), u kojima je postupak odobravanja u tijeku (s nazivom lijeka i datumom podnošenja zahtjeva) te u kojima je zahtjev za davanje odobrenja odbijen ili u kojima je odobrenje oduzeto.
Uz popis iz stavka 1. ovog članka podnositelj zahtjeva je obvezan priložiti presliku ili preslike odobrenja iz države članice Europske unije ili iz države sjedišta proizvođača izvan Europske unije.

Podaci o stručnjacima za ocjenu dokumentacije

Članak 20.

Podaci o stručnjacima za ocjenu farmaceutske, nekliničke i kliničke dokumentacije sadrže kratki životopis stručnjaka (ime i prezime, obrazovanje, dodatna usavršavanja, zanimanje).
Podnositelj zahtjeva za davanje odobrenja obvezan je priložiti izjavu stručnjaka iz stavka 1. ovoga članka (s potpisom i datumom), kojom se potvrđuje da su u priloženom izvješću stručnjaka ocijenjeni valjanim svi podaci pojedinog dijela dokumentacije o gotovom lijeku.

Farmakovigilancija

Članak 21.

Opis farmakovigilancijskog sustava, Plan upravljanja rizicima te način izrade i učestalost podnošenja Periodičkog izvješća o neškodljivosti (u daljnjem tekstu: PSUR) izrađuju se sukladno propisima o farmakovigilanciji.
Zadnji dostupni PSUR predaje se u Modulu 5, točka 5.3.6. – Izvješća o iskustvima nakon davanja odobrenja za sve lijekove koji se nalaze u prometu u bilo kojoj državi najmanje devet (9) mjeseci prije podnošenja zahtjeva za davanje odobrenja za stavljanje lijeka u promet u Republici Hrvatskoj.

Dokumentacija o lijeku

Članak 22.

U skladu s naznakom zakonske osnove u zahtjevu za davanje odobrenja podnositelj zahtjeva prilaže pisano obrazloženje i dokumentaciju o gotovom lijeku propisanu Zakonom i propisima donesenim na temelju Zakona.
Uz zahtjev za davanje odobrenja za stavljanje lijeka u promet u skladu s člankom 14. Zakona podnositelj zahtjeva prilaže potpunu dokumentaciju o lijeku (Modul 1-5 ili Modul 1 i sve propisane dijelove STD-a) sukladno Dodatku I. i III. ovoga Pravilnika.

Članak 23.

Uz zahtjev za davanje odobrenja za stavljanje u promet istovrsnog lijeka (generički lijek) sukladno članku 15. točki a) Zakona podnositelj zahtjeva obvezan je dokazati da je referentnom lijeku dano odobrenje za stavljanje u promet u Republici Hrvatskoj ili u nekoj od država članica Europske unije prije više od šest godina za bilo koju dozu, farmaceutski oblik, načine primjene ili pakovanje.
Ako lijeku iz stavka 1. ovoga članka nije dano odobrenje za stavljanje u promet u Republici Hrvatskoj podnositelj zahtjeva obvezan je sukladno članku 16. Zakona navesti državu Europske unije na koju se poziva, a u kojoj referentni lijek ima odobrenje za stavljanje u promet te godinu davanja prvog odobrenja.
Uz zahtjev iz stavka 1. ovoga članka podnositelj zahtjeva obvezan je priložiti dokumentaciju o lijeku propisanu za Modul 1, 2, 3 i 5.
Prijedlog Sažetka opisa svojstava lijeka i upute o lijeku za Republiku Hrvatsku trebaju biti usklađeni sa Sažetkom opisa svojstava i uputom o lijeku referentnog lijeka koji je odobren u Republici Hrvatskoj ili državi članici Europske unije na koju se poziva.
Priloženi podaci u dijelu Modula 5 trebaju potvrditi istovrsnost s referentnim lijekom sukladno pravilniku o ispitivanju bioraspoloživosti i bioekvivalencije lijekova.
Priložena neklinička i/ili klinička izvješća/sažeci stručnjaka u dijelu Modula 2 moraju biti posebno usmjereni na:
– procjenu osnovanosti tvrdnje o istovrsnosti lijeka,
– procjenu prihvatljivosti prisutnih onečišćenja u djelatnoj/djelatnim tvarima i onečišćenja u gotovom lijeku (uključujući razgradne produkte nastale tijekom čuvanja), za lijek u primjeni,
– procjenu provedenog ispitivanja bioekvivalencije ili obrazloženje zašto ispitivanje nije provedeno u skladu s propisima za ispitivanje bioraspoloživosti i bioekvivalencije,
– zadnju objavljenu literaturu koja se odnosi na podneseni zahtjev, u tu svrhu mogu se prihvatiti članci iz recenziranih znanstvenih časopisa,
– za svaki navod u Sažetku opisa svojstava lijeka koji ne proizlazi iz svojstava lijeka i/ili njegove terapijske skupine treba dati kritički osvrt i potkrijepiti ga objavljenom literaturom i/ili dodatnim ispitivanjima.
U svrhu potvrde jednake sigurnosti primjene i djelotvornosti za različite soli, estere ili derivate odobrene djelatne tvari podnositelj zahtjeva obvezan je dostaviti dodatne podatke ako se poziva na istovrsnost lijeka.

Članak 24.

Uz zahtjev za davanje odobrenja za stavljanje u promet lijeka s dugotrajnom medicinskom primjenom sukladno članku 15. točki b) Zakona podnositelj zahtjeva obvezan je priložiti dokumentaciju o lijeku propisanu za Modul 1, 2, 3, 4 i 5.
Da bi se djelatna tvar mogla smatrati tvari s dobro utvrđenom medicinskom primjenom treba uzeti u obzir:
– vremensko razdoblje primjene tvari,
– učestalost i opseg primjene,
– stupanj znanstvenog interesa za primjenu tvari (putem objavljene znanstvene literature) i
– usklađenost znanstvenih procjena.
Da bi se utvrdilo da je tvar s dobro utvrđenom medicinskom primjenom, vremensko razdoblje primjene ne smije biti kraće od deset godina od prve sustavne i dokumentirane primjene te tvari kao lijeka u Republici Hrvatskoj ili Europskoj uniji.
Moduli 4 i 5 trebaju sadržavati iscrpne znanstvene podatke iz literature koji dokazuju sigurnost primjene i poznatu djelotvornost lijeka s djelatnom tvari koja je u Republici Hrvatskoj ili u Europskoj uniji u medicinskoj uporabi najmanje deset godina.
Dokumentacija iz stavka 4. ovoga članka mora sadržavati sve podatke koji omogućuju procjenu sigurnosti i/ili djelotvornosti te uključiti ili se pozvati na pregled odgovarajuće literature, uzimajući u obzir ispitivanja prije i nakon stavljanja lijeka u promet i objavljenu znanstvenu literaturu koja se odnosi na iskustva u obliku epidemiološke studije, a osobito usporedne epidemiološke studije. Ova dokumentacija mora sadržavati podatke bilo da su oni u korist ili protiv sigurnosti i/ili djelotvornosti.
Za podatke o ispitivanju sigurnosti i/ili djelotvornosti koji nedostaju potrebno je priložiti obrazloženje koje podržava prikaz prihvatljive razine sigurnosti primjene i/ili djelotvornosti.
Izvješća stručnjaka o nekliničkoj i/ili kliničkoj dokumentaciji moraju sadržavati obrazloženje i kritički osvrt na svaki podatak koji se razlikuje od podataka za odobreni lijek.
Podnositelj zahtjeva obvezan je uzeti u obzir iskustva nakon stavljanja u promet drugih gotovih lijekova s istom djelatnom tvari.

Članak 25.

Uz zahtjev za davanje odobrenja za stavljanje u promet gotovog lijeka na temelju dokumentacije za referentni lijek sukladno članku 15. točki c) Zakona podnositelj zahtjeva obvezan je dostaviti izvornik izjave odgovorne osobe proizvođača referentnog lijeka i nositelja odobrenja za stavljanje u promet gotovog lijeka na čiju se dokumentaciju o gotovom lijeku podnositelj zahtjeva poziva da su suglasni da se farmaceutski, neklinički i klinički podaci o referentnom lijeku sadržani u njihovoj dokumentaciji koriste u svrhu razmatranja podnesenog zahtjeva za davanje odobrenja.

Članak 26.

Uz zahtjev za davanje odobrenja za stavljanje u promet lijeka iz članka 17. stavka 1. točke a) Zakona podnositelj zahtjeva obvezan je priložiti dokumentaciju o lijeku propisanu za Modul 1, 2, 3, 4 i/ili 5.
Modul 4 i/ili Modul 5 sastoji se od kombinacije izvješća o provedenim ograničenim nekliničkim i/ili kliničkim ispitivanjima i podataka iz znanstvene literature.
U slučaju da djelatna tvar u terapijskom dijelu ima istu strukturu kao i djelatna tvar referentnog lijeka ali je u obliku različitih soli, estera i derivata, potrebno je dokazati da nema razlike u farmakokinetici, farmakodinamici i/ili toksičnosti koja bi mogla utjecati na omjer sigurnosti primjene i/ili djelotvornosti, ili će se ovaj oblik smatrati novom djelatnom tvari.
Ako je lijek namijenjen za različitu terapijsku primjenu ili je u različitom farmaceutskom obliku, ima drugi put primjene ili je u različitim dozama ili načinu doziranja, potrebno je dostaviti rezultate odgovarajućih toksikoloških, farmakoloških ispitivanja i/ili kliničkih ispitivanja.

Članak 27.

Uz zahtjev za davanje odobrenja za stavljanje u promet biološkog lijeka sličnog referentnom biološkom lijeku iz članka 17. stavka 1. točke b) Zakona potrebno je priložiti dokumentaciju o lijeku propisanu za Modul 1, 2, 3 te Module 4 i 5 koji trebaju sadržavati dodatne podatke o provedenim nekliničkim i kliničkim ispitivanjima u svrhu dokazivanja sličnosti dvaju bioloških lijekova.
Osim dokumentacije iz stavka 1. ovoga članka opseg i vrstu dodatnih podataka (npr. toksikološki i ostali neklinički te odgovarajući klinički podaci) koji se moraju dostaviti, odredit će Agencija prema pojedinačnom slučaju, u skladu s odgovarajućim znanstvenim saznanjima.
Zbog različitosti bioloških lijekova u Modulima 4 i 5 podnositelj zahtjeva obvezan je dostaviti podatke o provedenim ispitivanjima uzimajući u obzir specifične karakteristike svakog biološkog lijeka.
U slučaju kada referentni, izvorni odobreni lijek ima više od jedne indikacije, djelotvornost i sigurnost primjene biosličnog lijeka mora biti obrazložena/opravdana ili, ako je potrebno, dokazana posebno za svaku navedenu indikaciju.

Članak 28.

Uz zahtjev za davanje odobrenja za stavljanje u promet lijeka iz članka 17. stavka 2. Zakona koji sadrži najmanje dvije djelatne tvari koje prije nisu bile odobrene u toj kombinaciji podnositelj zahtjeva obvezan je dostaviti potpunu dokumentaciju (Modul 1-5).
U određenim slučajevima potrebno je dostaviti podatke o procjeni sigurnosti vezano uz mjesta proizvodnje i moguću prisutnost stranih tvari.

Članak 29.

Ako gotov lijek sadrži kombinaciju lijeka i medicinskog proizvoda koji omogućuje primjenu lijeka i s lijekom čini cjeloviti proizvod, prilaže se dokumentacija za medicinski proizvod koja mora udovoljavati zahtjevima propisanim za odgovarajuću klasu medicinskih proizvoda sukladno Zakonu o medicinskim proizvodima i pravilnicima donesenim na temelju navedenog Zakona.

Članak 30.

Uz zahtjev za davanje odobrenja za stavljanje u promet lijeka iz grupe lijekova s određenim posebnostima iz članka 2. ovoga Pravilnika podnositelj zahtjeva dostavlja dokumentaciju pripremljenu u skladu s Dodatkom I. i II. ovoga Pravilnika.

Članak 31.

Dokumentacija za lijekove iz ljudske krvi ili ljudske plazme mora sadržavati i podatke o izvornom materijalu – ljudskoj plazmi u dijelu II C (STD oblika) ili Modulu 3 (ZTD obliku) ili u odvojenoj glavnoj dokumentaciji o plazmi (eng. Plasma Master file, PMF).
Odvojeni dio glavne dokumentacije o plazmi sadrži potrebne podatke o karakteristikama ljudske plazme koja se koristi kao izvorni materijal ili sirovina u proizvodnji djelatne tvari, pomoćnih tvari ili medicinskih proizvoda.
Glavna dokumentacija o plazmi mora biti dostavljena Agenciji jednom godišnje na ocjenu nakon davanja odobrenja za stavljanje u promet gotovog lijeka.
Dokumentacija za cjepiva mora sadržavati podatke o antigenu cjepiva u dijelu II C (STD oblika) ili Modulu 3 (ZTD obliku) ili u odvojenoj glavnoj dokumentaciji o antigenu cjepiva (eng. Vaccine Antigen Master File, VAMF), izuzev za cjepivo protiv gripe.
Odvojeni dio dokumentacije o antigenu cjepiva sadrži potrebne podatke o biološkoj, farmaceutskoj, kemijskoj prirodi djelatne tvari/djelatnih tvari tj. antigena cjepiva za koje se traži odobrenje za stavljanje u promet.
Za industrijski proizvedene alergene koji sadrže jedan alergen ili definiranu mješavinu odobrenu za stavljanje u promet kao gotov lijek namijenjen za in vivo dijagnostiku ili za liječenje alergijskih bolesti odgovarajuće se primjenjuju odredbe ovoga Pravilnika.
Alergeni koji su pripravljeni na temelju pojedinačnog recepta i namijenjeni za primjenu za određenog pacijenta smatraju se posebnom vrstom magistralnih pripravaka i na njih se ne primjenjuju odredbe ovoga Pravilnika.
Agencija će uvažiti posebnosti lijekova iz stavka 1., 4. i 6. ovoga članka te dati upute za pripremu dokumentacije za iste.

Članak 32.

Uz zahtjev za davanje odobrenja za tradicionalni biljni lijek prilaže se dokumentacija u skladu s odredbama članka 19. Zakona i Dodatkom I. i II. ovoga Pravilnika, uvažavajući posebnosti za biljne lijekove.

Članak 33.

Odredbe ovoga Pravilnika odgovarajuće se primjenjuju na postupak davanja, obnove, ukidanja i prijenosa odobrenja za stavljanje u promet homeopatskog proizvoda te odobrenja izmjene u dokumentaciji o homeopatskom proizvodu.

Članak 34.

Agencija utvrđuje valjanost podnesenog zahtjeva i ocjenjuje dostavljenu dokumentaciju o lijeku u skladu s odredbama Zakona i ovoga Pravilnika.
Ako Agencija utvrdi da zahtjev za davanje odobrenja nije valjan zatražit će od podnositelja zahtjeva da u roku kojeg odredi Agencija, zahtjev dopuni.
Agencija može tijekom postupka davanja odobrenja za stavljanje gotovog lijeka u promet pisanim putem od podnositelja zahtjeva zatražiti dodatnu dokumentaciju ili odgovarajuće obrazloženje za što mu određuje rok.
Ako podnositelj zahtjeva u roku iz stavka 2. i 3. ovoga članka ne dopuni zahtjev, odnosno ne dostavi dodatnu dokumentaciju ili odgovarajuće obrazloženje Agencija će zahtjev odbaciti zaključkom, protiv kojeg nije dopuštena žalba, već se protiv tog zaključka može pokrenuti upravni spor.
Sukladno članku 14. stavak 3. Zakona podnositelj zahtjeva obvezan je dostaviti uzorke lijeka, a na traženje Agencije i referentne standarde, a u slučaju da podnositelj zahtjeva isto ne dostavi rok iz članka 20. stavak 1. Zakona prestaje teći do dana dostave zatraženog.
Ako Agencija, smatra da je potrebno izvršiti provjeru uvjeta dobre proizvođačke prakse na mjestu proizvodnje lijeka rok iz članka 20. stavka 1. Zakona prestaje teći od obavijesti proizvođaču do dana obavljanja provjere.

Članak 35.

Agencija daje odobrenje za stavljanje gotovog lijeka u promet na temelju provedenog postupka i ocjene osnovanosti zahtjeva za davanje odobrenja za stavljanje gotovog lijeka u promet sukladno odredbama Zakona i pravilnika donesenih na temelju toga Zakona.
Nakon davanja odobrenja za stavljanje gotovog lijeka u promet, nositelj odobrenja može od Agencije zatražiti Izvješće o dokumentaciji i provedenom ispitivanju lijeka, ako je ispitivanje provedeno.

Članak 36.

U postupku davanja odobrenja u Repubici Hrvatskoj za lijek koji ima odobrenje za stavljanje lijeka u promet u Europskoj uniji dobiveno centraliziranim, decentraliziranim ili postupkom međusobnog priznavanja Agencija može koristiti Izvješće o dokumentaciji o lijeku izdano od nadležnog regulatornog tijela.

Članak 37.

Rješenje o odobrenju za stavljanje gotovog lijeka u promet sadrži sljedeće podatke:
1. naziv i sjedište nositelja odobrenja za stavljanje gotovog lijeka u promet,
2. naziv lijeka, uz naziv lijeka navodi se INN na latinskom jeziku ili ukoliko INN ne postoji, drugo uobičajeno ime,
3. farmaceutski oblik, dozu, vrstu i veličinu/e pakovanja,
4. deklarirani sastav lijeka,
5. naziv i adresa proizvođača odgovornog za puštanje lijeka u promet,
6. rok važenja odobrenja,
7. način i mjesto izdavanja lijeka,
8. način propisivanja lijeka,
9. način oglašavanja prema stanovništvu.

Članak 38.

Nakon dobivanja odobrenja za stavljanje u promet gotovog lijeka nositelj odobrenja obvezan je obavijestiti Agenciju o bilo kojem ograničenju ili zabrani koja se odnosi na taj lijek, a koja je donesena u bilo kojoj državi u kojoj je lijek odobren za promet ili o odbijanju njegovog zahtjeva za stavljanje lijeka u promet.
Nositelj odobrenja obvezan je dostaviti Agenciji svaku obavijest koja ima utjecaja na ocjenu odnosa štetnosti/koristi pri primjeni lijeka na propisan način.

Članak 39.

U roku tri godine nakon davanja odobrenja za stavljanje gotovog lijeka u promet, nositelj odobrenja obvezan je sukladno članku 11. stavku 4. Zakona taj lijek staviti u promet.
Agencija će smatrati da je gotov lijek stavljen u promet ako je u promet stavljen barem jedan farmeaceutski oblik, doza ili veličina pakovanja za koji je Agencija dala odobrenje za stavljanje u promet.
Ako gotov lijek nositelj odobrenja nije stavio u promet u roku iz stavka 1. ovoga članka, Agencija će rješenjem oduzeti odobrenje za stavljanje u promet toga lijeka.
U slučajevima iz članka 11. stavka 5. Zakona nositelj odobrenja obvezan je Agenciji dostaviti pisano obrazloženje o razlozima nestavljanja gotovog lijeka u promet.
Ako na temelju obrazloženja iz stavka 4. ovoga članka i uz suglasnost ministra Agencija utvrdi da postoje opravdani razlozi iz članka 11. stavka 5. Zakona neće oduzeti odobrenje za stavljanje u promet gotovog lijeka.

III. IZMJENA U DOKUMENTACIJI O GOTOVOM LIJEKU

Članak 40.

Nositelj odobrenja za stavljanje u promet gotovog lijeka obvezan je Agenciji prijaviti svaku izmjenu u dokumentaciji o lijeku na temelju koje je dano odobrenje za stavljanje gotovog lijeka u promet.
Izmjene iz stavka 1. ovoga članka mogu biti:
1) manje izmjene (IA, IB),
2) veće izmjene (II).

Članak 41.

Popis izmjena (IA, IB) koje se smatraju manjim izmjenama, uvjeti prijave te odgovarajući dijelovi dokumentacije koju treba dostaviti ovisno o prijavljenoj izmjeni nalaze se u Dodatku VII. ovoga Pravilnika koji čini njegov sastavni dio.
Veće izmjene (II) su izmjene koje se ne mogu smatrati manjim izmjenama.
Veće izmjene (II) su izmjene:
1) koje ne zahtijevaju pokretanje novog postupka davanja odobrenja (II),
2) koje zahtijevaju pokretanje novog postupka davanja odobrenja.
Posljedičnom izmjenom smatra se ona izmjena koju nije moguće izbjeći i izravno proizlazi iz druge izmjene.
Izmjeni IA može biti posljedična druga IA izmjena, izmjeni IB može biti posljedična druga IB ili IA izmjena, a ostale posljedične izmjene prijavljuju se kao dio izmjene II.

Članak 42.

Izmjene zbog izvanrednih sigurnosnih mjera sukladno članku 27. Zakona su izmjene zbog novih saznanja u svezi primjene gotovog lijeka zbog kojih je potrebno neodgodivo, a radi zaštite zdravlja stanovništva, ograničiti primjenu lijeka u odnosu na odobrenu primjenu, npr. suziti terapijsko područje, promijeniti doziranje, ograničiti primjenu lijeka na usku populaciju, proširiti kontraindikacije ili mjere upozorenja ili drugo.
Ako nositelj odobrenja poduzme izvanrednu sigurnosnu mjeru ili mjere obvezan je o poduzetom bez odgode pisano izvijestiti Agenciju.
Izvanredna sigurnosna mjera ili mjere iz stavka 1. ovoga članka je prihvaćena ako Agencija u roku od 24 sata od primitka pisane obavijesti ne zatraži poduzimanje dodatnih sigurnosnih mjera.
Nositelj odobrenja obvezan je u slučaju iz stavka 1. i 2. ovoga članka Agenciji podnijeti zahtjev za odobrenje izmjene s dokumentacijom sukladno odredbama ovoga Pravilnika, najkasnije u roku 15 dana od dana primjene izvanredne sigurnosne mjere.
Ako Agencija naloži nositelju odobrenja poduzimanje izvanredne sigurnosne mjere ili mjera u slučaju iz članka 27. stavka 5. Zakona, nositelj odobrenja obvezan je poduzeti te mjere bez odgode i podnijeti zahtjev za odobrenje izmjene s dokumentacijom sukladno odredbama ovoga Pravilnika u roku koji odredi Agencija.

Članak 43.

Izmjena periodičnosti podnošenja PSUR-a je veća izmjena (II).
Periodičnost podnošenja PSUR-a može biti izmijenjena na zahtjev Agencije ili nositelja odobrenja.
Izmjena periodičnosti podnošenja PSUR-a može imati za posljedicu učestalije ili manje učestalo dostavljanje PSUR-a sukladno propisu o farmakovigilanciji.
Periodičnost podnošenja PSUR-a ne može biti duža od 3 godine.
Podnositelj zahtjeva može predložiti izmjenu periodičnosti dostavljanja PSUR-a i tijekom postupka za davanje odobrenja za stavljanje gotovog lijeka u promet ili obnove odobrenja, pri čemu obvezno dostavlja i obrazloženje zahtjeva za izmjenu periodičnosti dostavljanja PSUR-a.

Članak 44.

Izmjena informacija navedenih u Opisu farmakovigilancijskog sustava je veća izmjena (II), osim promjene odgovorne osobe za farmakovigilanciju ili njenog zamjenika, odnosno izmjene podataka u njihovim životopisima ili kontakt podataka koje predstavljaju manje izmjene (IA).
Izmjenu Plana upravljanja rizicima treba predati u isto vrijeme kada se predaje PSUR za gotov lijek, odnosno u sljedećim slučajevima:
– na zahtjev Agencije, u najkraćem mogućem roku,
– ako nove sigurnosne informacije imaju utjecaj na Plan upravljanja rizicima, u najkraćem mogućem roku,
– u roku od 60 dana od saznanja važne farmakovigilancijske informacije ili od trenutka raspoloživih rezultata ispitivanja sigurnosti lijeka.
U zahtjevu za odobrenje izmjene Plana upravljanja rizicima nositelj odobrenja obvezan je ukratko opisati izmjene u odnosu na ranije prihvaćeni Plan upravljanja rizicima.
Ako nema izmjena u Planu upravljanja rizicima u trenutku predaje PSUR-a nositelj odobrenja obvezan je o tome pisano izvijestiti Agenciju.

Članak 45.

Veće izmjene u dokumentaciji o lijeku za koje je potrebno podnijeti novi zahtjev za davanje odobrenja za stavljanje u promet toga lijeka su:
1. Izmjene koje se odnose na djelatnu tvar
– drugi fizikalno-kemijski oblik djelatne tvari: sol, ester, eter, kompleks, derivat i drugi (uz isti terapijski dio molekule); s tim da se značajno ne mijenjaju svojstva tvari u pogledu djelotvornosti i sigurnosti primjene,
– drugi stereokemijski oblik djelatne tvari: drugi izomer, smjesa izomera ili zamjena smjese izomera jednim izomerom (t.j. zamjena racemata izomerom) s tim da se značajno ne mijenjaju svojstva tvari u pogledu djelotvornosti i sigurnosti primjene,
– zamjena djelatne tvari biološkog porijekla ili djelatne tvari dobivene biotehnologijom s drugom tvari neznatno različite kemijsko-fizikalne strukture (molekulske); modifikacija vektora koji se rabi da bi se proizveo antigen/izvor tvari, uključujući novu banku stanica iz različitog izvora; s tim da se značajno ne mijenjaju svojstva tvari u pogledu djelotvornosti i sigurnosti primjene,
– novi ligand ili mehanizam vezanja za radiofarmaceutik,
– zamjena otapala za ekstrakciju ili omjera biljne tvari u biljnom pripravku pri čemu se značajno ne mijenjaju svojstva djelotvornosti i sigurnosti primjene.
2. Izmjene koje se odnose na jačinu/ dozu, farmaceutski oblik ili način primjene lijeka
– izmjena biološke raspoloživosti djelatne tvari iz gotovog lijeka,
– izmjena farmakokinetičkih svojstava npr. izmjena brzine oslobađanja djelatne tvari,
– izmjena ili dodavanje nove doze/jačine,
– izmjena ili dodavanje novog farmaceutskog oblika,
– izmjena ili dodavanje novog načina primjene.
Uz zahtjev iz stavka 1. ovoga članka podnositelj zahtjeva obvezan je dostaviti odgovarajuću dokumentaciju u skladu s odredbama Zakona i pravilnika donesenih na temelju Zakona i pozvati se na dijelove ranije dostavljene dokumentacije koja je primjenjiva za novi zahtjev.

Članak 46.

Prijava izmjene pokreće se pisanim zahtjevom koji nositelj odobrenja u Republici Hrvatskoj podnosi Agenciji.
Uz pisani zahtjev za prijavu izmjene podnositelj zahtjeva prilaže:
1. ispunjeni obrazac za prijavu izmjene,
2. dokumentaciju o izmjeni,
3. dokaz da je izmjena odobrena u Europskoj uniji (za lijek koji ima odobrenje u državama Europske unije),
4. potvrdu o uplaćenoj upravnoj pristojbi.
Troškove postupka odobrenja ili uskraćivanja izmjene te davanja ili uskraćivanja izmjene rješenja o odobrenju podnositelj zahtjeva obvezan je podmiriti do završetka postupka.
Obrazac za prijavu izmjene sastavni je dio ovog Pravilnika i tiskan je u Prilogu 2.
Zahtjev za prijavu izmjene i ispunjen obrazac za prijavu izmjene podnosi se na hrvatskome jeziku.
Za izmjene koje zahtijevaju pokretanje novog postupka podnositelj zahtjeva prilaže popunjeni obrazac prijave za davanje odobrenja za stavljanje lijeka u promet (Prilog 1).
Upute za popunjavanje obrasca i pripreme dokumentacije u postupku izmjene u dokumentaciji daje Agencija.

Članak 47.

Prijava izmjene podnosi se odvojeno za svaku izmjenu.
Ako se prijavljuje više izmjena, za svaku izmjenu podnositelj zahtjeva podnosi poseban zahtjev koji mora sadržavati poziv na sve ostale podnesene zahtjeve s redoslijedom izmjena.
Iznimno od stavka 1. ovog članka u slučaju više izmjena (I ili II), a koje su posljedica jedne izmjene, podnositelj može podnijeti jednu prijavu uz navođenje svih posljedičnih izmjena i obrazloženje njihove međusobne povezanosti.
Podnositelj zahtjeva obvezan je u obrazcu »Prijava izmjene u dokumentaciji o lijeku« naznačiti manju ili veću izmjenu (uz naznaku dijela dokumentacije na koji se veća izmjena odnosi).

Članak 48.

Agencija utvrđuje valjanost podnesenog zahtjeva i dokumentacije u skladu s odredbama Zakona i ovoga Pravilnika.
Ako Agencija utvrdi da zahtjev za odobrenje izmjene nije valjan zatražit će od podnositelja zahtjeva da u roku od 30 dana od dana primitka obavijesti Agencije, zahtjev dopuni ili ispravi.
Agencija može tijekom postupka odobrenja izmjene pisanim putem od podnositelja zahtjeva zatražiti dodatnu dokumentaciju ili odgovarajuće obrazloženje za što mu određuje rok.
Ako podnositelj zahtjeva u roku iz stavka 2. i 3. ovoga članka ne dopuni ili ispravi zahtjev, odnosno ne dostavi dodatnu dokumentaciju ili odgovarajuće obrazloženje Agencija će zahtjev odbaciti zaključkom, protiv kojeg nije dopuštena žalba, već se protiv tog zaključka može pokrenuti upravni spor.
Odredbe stavka 2. 3. i 4. ovoga članka odgovarajuće se primjenjuju i u postupcima za obnovu odobrenja, ukidanje i prijenos odobrenja za stavljanje u promet gotovog lijeka.

Članak 49.

Obrazac za prijavu izmjene popunjava se odvojeno za svaki farmaceutski oblik, jačinu, vrstu i veličinu/e pakovanja ovisno o vrsti izmjene, odnosno dijelu dokumentacije na koji se izmjena odnosi.
U slučaju iste izmjene (npr. podaci o djelatnoj tvari) koja se odnosi na više farmaceutskih oblika, jačina i vrsta pakovanja uz zasebne obrasce iz članka 46. stavka 2. točke 1. ovoga Pravilnika, podnositelj zahtjeva može priložiti jedan primjerak iste dokumentacije.

Članak 50.

Uz zahtjev za prijavu izmjene i popunjeni obrazac prilaže se dokumentacija o izmjeni pripremljena u ZTD obliku.
Sadržaj dokumentacije ovisi o predloženoj izmjeni.
Dokumentacija potrebna za prijavu manjih izmjena navedena je u Dodatku VII. ovoga Pravilnika koji čini njegov sastavni dio.
Dokumentacija o izmjeni može biti na hrvatskome ili engleskome jeziku, osim dijelova dokumentacije kod kojih je navedeno da trebaju biti na hrvatskome jeziku.
Broj primjeraka dokumentacije za izmjenu određuje Agencija.

Članak 51.

Za izmjene u dokumentaciji koje uvjetuju izmjenu podataka u odobrenom Sažetku opisa svojstava lijeka, uputi o lijeku i označavanju lijeka podnositelj zahtjeva prilaže prijedlog Sažetka opisa svojstava lijeka, upute o lijeku i označavanja lijeka na hrvatskome jeziku s naznačenim izmjenama u odnosu na ranije odobrene te prijedlog istih u čistopisu.
U slučaju iz stavka 1. ovoga članka za gotov lijek koji je odobren u drugoj državi podnositelj zahtjeva obvezan je priložiti i navedene dokumente odobrene u toj državi.
Broj primjeraka dokumenata iz stavka 1. i 2. ovog članka određuje Agencija.

Članak 52.

Uz zahtjev za odobrenje veće izmjene II, i to načina izdavanja lijeka na recept u način izdavanja bez recepta potrebno je priložiti sljedeću dokumentaciju:
– popunjeni obrazac za prijavu izmjene u dokumentaciji o lijeku,
– kliničko mišljenje s kritičkim osvrtom predloženog načina izdavanja lijeka bez recepta s obzirom na predloženu dozu lijeka i indikacije te obrazloženjem iz kojeg je vidljivo da lijek ima veliku terapijsku širinu i ne predstavlja izravnu ili neizravnu opasnost pri primjeni bez liječničkog nadzora ako se primjenjuje ispravno, odnosno, u skladu sa odobrenom uputom, da su djelotvornost kao i nuspojave lijeka dobro poznate i ne zahtijevaju daljnja ispitivanja, da lijek nije namijenjen za parenteralnu primjenu odnosno da je izdavanje lijeka bez recepta moguće s obzirom na veličinu pakovanja, farmaceutski oblik, najvišu pojedinačnu ili dnevnu dozu ili druge uvjete uporabe lijeka,
– mišljenje o podnošljivosti lijeka temeljeno na literaturnim podacima ili ispitivanjima koja pokazuju nisku toksičnost lijeka kao i poseban komentar interakcija lijeka i mogućih posljedica u primjeni, moguće posljedice neispravne primjene lijeka s obzirom na dužu uporabu od propisane ili uporabe više doze od propisane i slično temeljeno na praćenju lijeka u primjeni nakon stavljanja u promet, kliničkim ispitivanjima i znanstvenoj literaturi,
– PSUR,
– podatke o potrošnji lijeka te posebice podatke koji se odnose na iskustva u primjeni toga lijeka u drugim državama u kojima se izdaje bez recepta.

Članak 53.

O odobrenju manje izmjene (IA, IB) Agencija obavješćuje nositelja odobrenja u roku od 30 dana, a o odobrenju veće izmjene (II) u roku od 90 dana od dana primitka valjanog zahtjeva.
Odobrenje izmjena iz stavka 1. ovoga članka koje ne zahtijevaju izmjenu rješenja o odobrenju za stavljanje u promet gotovog lijeka ili njegovih sastavnih dijelova Agencija daje pisanom obaviješću (Prilog IV.).
Odobrenje manje izmjene (IA, IB) koja zahtijeva izmjenu rješenja o odobrenju ili njegovih sastavnih dijelova Agencija je obvezna dati ili uskratiti rješenjem u roku od 30 dana od dana primitka valjanog zahtjeva, a odobrenje veće izmjene (II) koja zahtjeva izmjenu rješenja o odobrenju ili njegovih sastavnih dijelova u roku od 90 dana od dana primitka valjanog zahtjeva.

Članak 54.

Ako u roku od 30 dana od dana zaprimanja valjanog zahtjeva za prijavu manje izmjene (IA), koja ne zahtijeva izmjenu rješenja o odobrenju o stavljanju gotovog lijeka u promet ili njegovih sastavnih dijelova, Agencija ne obavijesti podnositelja zahtjeva o odobrenju izmjene, smatra se da je izmjena prihvaćena.

Članak 55.

U postupku odobrenja/prihvaćanja izmjene Agencija može zatražiti uzorke lijeka.

Članak 56.

Nakon odobrenih izmjena u dokumentaciji, lijek proizveden i stavljen u promet u Republici Hrvatskoj prema ranije izdanom odobrenju može biti u prometu do isteka roka valjanosti.

IV. OBNOVA ODOBRENJA

Članak 57.

Nositelj odobrenja za stavljanje gotovog lijeka u promet u Republici Hrvatskoj sukladno članku 23. Zakona može Agenciji podnijeti zahtjev za obnovu odobrenja za stavljanje lijeka u promet.
Zahtjev za obnovu odobrenja za stavljanje gotovog lijeka u promet sadrži:
1. naziv gotovog lijeka, farmaceutski oblik, jačinu, vrstu i veličinu/e pakovanja,
2. podatke o podnositelju zahtjeva (naziv i sjedište pravne osobe u Republici Hrvatskoj),
3. datum, potpis odgovorne osobe podnositelja zahtjeva i pečat.

Članak 58.

Uz zahtjev za obnovu odobrenja nositelj odobrenja obvezan je priložiti dokumentaciju o lijeku sukladno odredbama Zakona, ovoga Pravilnika i Pravilnika o posebnim uvjetima za stavljanje gotovog lijeka u promet u Republici Hrvatskoj koji ima odobrenje za stavljanje u promet u državama Eurposke unije (»Narodne novine«, br. 10/08).
Troškove postupka obnove odobrenja za stavljanje gotovog lijeka u promet nositelj odobrenja obvezan je podmiriti do završetka postupka.

Članak 59.

Uz zahtjev za obnovu nositelj odobrenja može podnijeti i zahtjev/zahtjeve za obnovu odobrenja istog lijeka drugog farmaceutskog oblika, doze ili vrste i veličine/a pakovanja a radi usklađivanja svih raspoloživih podataka i informacija o lijeku.
Nositelj odobrenja može uz zahtjev za obnovu odobrenja lijeka sukladno članku 57. ovoga Pravilnika podnijeti istovremeno i zahtjeve za obnovu odobrenja drugog farmaceutskog oblika, doze ili vrste i veličine/a pakovanja neovisno o roku važenja njihovih odobrenja a radi usklađivanja svih raspoloživih podataka i informacija o istom lijeku.
Agencija će u slučaju iz stavka 1. ovoga članka, neovisno o roku važenja odobrenja čija se obnova traži zahtjeve rješiti istovremeno i obnoviti odobrenja sukladno članku 23. stavku 2. Zakona.

Članak 60.

U postupku obnove odobrenja nositelj odobrenja obvezan je pripremiti Modul 1 koji sadrži sljedeće podatke i dokumente prema sljedećem redoslijedu:
1.0 Zahtjev za obnovu odobrenja za stavljanje lijeka u promet,
1.1 Sadržaj priložene dokumentacije,
1.2 Obrazac prijave za obnovu odobrenja sa sljedećim dodacima:
– popis država u kojima se lijek nalazi u prometu,
– popis država u kojima lijek ima odobrenje za stavljanje u promet ili je u postupku davanja odobrenja (nazivi pod kojima je lijek dobio odobrenje, datum i brojevi odobrenja),
– podaci o odgovornim osobama za farmakovigilanciju, povlačenje lijeka te osobama za davanje stručnih informacija o gotovom lijeku,
– kronološki popis svih prijavljenih i odobrenih izmjena i izvanrednih sigurnosnih mjera u Republici Hrvatskoj u razdoblju od dana davanja (ili zadnje obnove) odobrenja za stavljanje gotovog lijeka u promet u Republici Hrvatskoj do dana predaje zahtjeva za obnovu odobrenja Agenciji, uz kratak opis izmjene,
– važeća proizvodna/e dozvola/e i/ili potvrda/e o provođenju dobre proizvođačke praske koja ne smije biti starija od 3 godine; za proizvođače u Republici Hrvatskoj važeća proizvodna dozvola,
– izjava proizvođača da je djelatna tvar/tvari u sastavu lijeku proizvedena u skladu s dobrom proizvođačkom praksom. Izjava treba sadržavati naziv i adresu proizvođača (mjesto proizvodnje) djelatne tvari,
– potvrda o uplaćenoj upravnoj pristojbi.
1.3.1 Odobreni Sažetak opisa svojstava lijeka, uputu o lijeku i označavanje u Republici Hrvatskoj i važeći Sažetak opisa svojstava lijeka, uputu o lijeku i označavanje odobreni u drugoj državi, na engleskome jeziku,
1.3.2 Prijedlog Sažetka opisa svojstava lijeka, upute o lijeku i označavanja lijeka na hrvatskome jeziku s naznačenim izmjenama i čistopis istih,
1.4. Podaci o stručnjacima,
1.4.1. Podaci o stručnjaku za kakvoću (životopis i izjava stručnjaka iz članka 65. stavka 2. s datumom i potpisom stručnjaka),
1.4.2. Podaci o stručnjaku za nekliničke podatke (životopis i izjava stručnjaka iz članka 65. stavka 2. s datumom i potpisom stručnjaka).
1.4.3. Podaci o stručnjaku za kliničke podatke (životopis i izjava stručnjaka iz članka 65. stavka 2. s datumom i potpisom stručnjaka).

Članak 61.

Ispunjeni obrazac za obnovu odobrenja podnosi se za svaki farmaceutski oblik, jačinu, vrstu i veličinu/e pakovanja.
Ako se zahtjev odnosi na više veličina iste vrste pakovanja lijeka, popunjava se jedan obrazac za sve veličine.
Zahtjev i obrazac za obnovu odobrenja za stavljanje gotovog lijeka u promet dostavljaju se na hrvatskome jeziku.

Članak 62.

Ako Agencija u postupku obnove odobrenja traži uzorak gotovog lijeka, njegove sirovine i po potrebi njegove međuproizvode ili druge sastojke, rok iz članka 23. stavka 5. Zakona prestaje teći do dana dostave zatraženog.

Članak 63.

U postupku obnove odobrenja uz zahtjev za obnovu mogu se, iznimno, prijaviti izmjene u Sažetku opisa svojstava lijeka, uputi o lijeku i označavanju lijeka:
– na temelju zaključka u priloženom PSUR-u,
– radi usklađivanja naziva za farmaceutski oblik i sastavnice sukladno nazivu u Hrvatskoj farmakopeji,
– radi usklađivanja oblika Sažetka opisa svojstava lijeka, upute o lijeku i označavanja lijeka navedenih dokumenata s odredbama Zakona i ovog Pravilnika, koje ne utječu na sadržaj istih.
Za bilo koju drugu izmjenu mora se podnijeti poseban zahtjev za izmjenu u dokumentaciji.

Članak 64.

Agencija može tražiti preslike dobivenih odobrenja u drugim državama i obrazloženje odluke kojom je zahtjev za davanje odobrenja odbijen ili je odobrenje ukinuto u nekoj od država.

Članak 65.

Uz zahtjev za obnovu odobrenja za stavljanje lijeka u promet nositelj odobrenja uz dokumentaciju propisanu za Modul 1 dostavlja Modul 2 i Modul 5.
Modul 2 sadrži:
– izvješće stručnjaka o kakvoći ili izjava stručnjaka da je u razdoblju od davanja odobrenja obuhvaćen svaki tehnički i znanstveni napredak u postupku proizvodnje i provjere kakvoće lijeka, da su prijavljene sve izmjene i da su važeći zahtjevi kakvoće za djelatnu tvar i gotov lijek kao i kvalitativni i kvantitativni sastav lijeka,
– izvješće stručnjaka o nekliničkim podacima ili izjavu stručnjaka koja podržava ponovnu ocjenu odnosa rizika i koristi na temelju nekliničkih podataka sakupljenih nakon davanja odobrenja odnosno od zadnje obnove odobrenja ili bilo koje nove dostupne informacije. Ako takvi podaci ne postoje potrebna je izjava da nema novih raspoloživih nekliničkih podataka koji bi utjecali na izmjenu odnosa rizika i koristi,
– izvješće stručnjaka o kliničkim podacima mora upućivati na trenutni odnos rizika i koristi na temelju podataka iz Periodičkog izvješća o neškodljivosti i podataka o odnosu sigurnosti i djelotvornosti sakupljenih nakon davanja odobrenja odnosno od zadnje obnove odobrenja ili bilo koje nove dostupne informacije, ili izjava kojom potvrđuje da lijek može biti sa sigurnošću odobren na sljedećih 5 godina, da će Agencija biti obaviještena o svakom dodatnom podatku značajnom za ocjenu odnosa rizika i koristi i da nema raspoloživih kliničkih podataka koji mijenjaju ili zahtijevaju novu ocjenu rizika i koristi.
Modul 5 sadrži:
– podatke o iskustvima nakon stavljanja lijeka u promet, ako postoje,
– vezni PSUR koji obuhvaća period od 4 godine i 4 mjeseca od datuma stavljanja lijeka u promet u Republici Hrvatskoj.
Iznimno, uz pisano obrazloženje nositelj odobrenja umjesto veznog PSUR-a, može dostaviti dodatni PSUR za vrijeme od zaključenja prethodnog PSUR-a. Dodatni PSUR ne može obuhvatiti razdoblje duže od 12 mjeseci, a datum zaključnih podataka ne smije biti stariji od 60 dana od dana predaje zahtjeva za obnovu odobrenja.

Članak 66.

U postupku obnove nositelj odobrenja obvezan je, na zahtjev Agencije, dostaviti cjelovitu dokumentaciju o kakvoći lijeka u obliku Modula 3 ili dio II. STD-a ako nije bila dostavljena u prethodnom postupku davanja/obnove odobrenja.
Uz dokumentaciju o kakvoći lijeka iz stavka 1. ovoga članka nositelj odobrenja obvezan je dostaviti pisano obrazloženje o izmjenama u odnosu na dokumentaciju o lijeku odobrenu u ranijem postupku davanja ili obnove odobrenja.
Agencija će zatražiti dokumentaciju i izjavu iz stavka 1. i 2. ovoga članka ako se utvrdi da nedostaju bitni podaci o kakvoći lijeka.

Članak 67.

U postupku obnove odobrenja, uz dokumentaciju propisanu člankom 65. ovoga Pravilnika nositelj odobrenja može dostaviti obnovljenu dokumentaciju o kakvoći lijeka u obliku Modula 3.
Obnovljena dokumentacija o kakvoći lijeka iz stavka 1. ovoga članka mora biti upotpunjena tako da uključuje sve ranije provedene i odobrene izmjene od dana dobivanja odobrenja.
Nositelj odobrenja u slučaju iz stavka 1. ovoga Pravilnika obvezan je priložiti izjavu odgovorne osobe proizvođača da dostavljena dokumentacija ne sadrži druge podatke u odnosu na ranije prihvaćenu dokumentaciju o lijeku.

V. UKIDANJE ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET

Članak 68.

Nositelj odobrenja za stavljanje gotovog lijeka u promet Agenciji podnosi zahtjev za ukidanje odobrenja u slučajevima iz članka 26. Zakona.
Nositelj odobrenja obvezan je pisano izvijestiti Agenciju šest mjeseci prije prestanka proizvodnje ili povlačenja lijeka s tržišta, osim ako se radi o hitnom postupku povlačenja.
Pisani zahtjev iz stavka 1. ovoga članka podnosi se posebno za svaki naziv lijeka, farmaceutski oblik, jačinu, vrstu i veličinu/e pakovanja.
Uz zahtjev za ukidanje odobrenja za stavljanje u promet gotovog lijeka podnositelj zahtjeva obvezan je priložiti:
– presliku važećeg odobrenja za stavljanje gotovog lijeka u promet,
– obrazloženje zahtjeva i
– potvrdu o uplaćenoj upravnoj pristojbi i plaćenim troškovima postupka.

Članak 69.

Rješenje o ukidanju odobrenja za stavljanje u promet gotovog lijeka Agencija je obvezna dati ili uskratiti rješenjem u roku od 30 dana od dana primitka valjanog zahtjeva.

VI. PRIJENOS ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET

Članak 70.

Zahtjev za prijenos odobrenja za stavljanje gotovog lijeka u promet na drugu pravnu osobu sa sjedištem u Republici Hrvatskoj, Agenciji podnosi nositelj odobrenja za stavljanje u promet gotovog lijeka.
Pisani zahtjev iz stavka 1. ovoga članka podnosi se posebno za svaki naziv lijeka, farmaceutski oblik, jačinu, vrstu i veličinu/e pakovanja.
Uz zahtjev za prijenos odobrenja podnositelj zahtjeva prilaže:
1. podatke o gotovome lijeku za koji se traži prijenos odobrenja (naziv gotovog lijeka, farmaceutski oblik, jačinu, vrstu i veličinu/e pakovanja),
2. presliku važećeg odobrenja za stavljanje gotovog lijeka u promet čiji se prijenos traži s odobrenim Sažetkom opisa svojstava lijeka, uputom o lijeku i označavanjem,
3. izvornik izjave odgovorne osobe nositelja odobrenja da su suglasni s prijenosom odobrenja za stavljanje gotovog lijeka u promet na drugu pravnu osobu kao i svih prava i dužnosti nositelja odobrenja na tu drugu pravnu osobu te s prijenosom cjelokupne dokumentacije o lijeku na temelju koje je odobrenje dano kao i svih odobrenih izmjena nakon davanja odobrenja za stavljanje u promet gotovog lijeka (navesti za koji gotov lijek, na koju drugu pravnu osobu i druge podatke),
4. dokaz o upisu pravne osobe sa sjedištem u Republici Hrvatskoj na koju se prenosi odobrenje za stavljanje u promet gotovog lijeka u sudski registar nadležnog trgovačkog suda (izvornik ili preslika ovjerena od javnog bilježnika, ne starija od šest mjeseci od dana podnošenja zahtjeva),
5. izvornik izjave odgovorne osobe pravne osobe sa sjedištem u Republici Hrvatskoj na koju se prenosi odobrenje za stavljanje u promet gotovog lijeka da prihvaća prijenos odobrenja, prava i dužnosti, odgovornosti za gotovi lijek te da prihvaća cjelokupnu dokumentaciju o lijeku na temelju koje je odobrenje dano kao i sve odobrene izmjene, (navesti za koji gotovi lijek, na koju drugu pravnu osobu i dr. potrebne podatke),
6. dokaz o pravu zastupanja – ugovor o zastupanju (izvornik ili preslika ovjerena od javnog bilježnika, ako ugovor o zastupanju nije zaključen na hrvatskome jeziku isti mora biti propisno ovjeren i preveden od strane ovlaštenog sudskog tumača),
7. izjavu odgovorne osobe pravne osobe sa sjedištem u Republici Hrvatskoj na koju se prenosi odobrenje da raspolaže, odnosno da je odredio odgovornu osobu za farmakovigilanciju koja će mu biti neprekidno sukladno članku 72. Zakona biti na raspolaganju (životopis, adresu, broj telefona i telefaksa) te opis farmakovigilancijskog sustava i po potrebi Plana upravljanja rizikom,
8. prijedlog Sažetka opisa svojstava lijeka, upute o lijeku i označavanja lijeka (s podacima o pravnoj osobi na koju se prenosi odobrenje),
9. potvrdu o uplaćenoj upravnoj pristojbi i plaćenim troškovima postupka.

Članak 71.

Prijenos odobrenja za stavljanje u promet gotovog lijeka Agencija je obvezna dati ili uskratiti rješenjem u roku od 30 dana od dana primitka valjanog zahtjeva.
Prijenos odobrenja daje se ili uskraćuje rješenjem protiv kojeg nije dopuštena žalba, već se protiv tog rješenja može pokrenuti upravni spor.
Rješenje o prijenosu odobrenja za stavljanje u promet gotovog lijeka na novog nositelja daje se do isteka roka važenja odobrenja čiji se prijenos tražio.

VII. NADOGRADNJA DOKUMENTACIJE ZA ODOBRENI GOTOV LIJEK U REPUBLICI HRVATSKOJ

Članak 72.

Nadogradnja dokumentacije jest postupak upotpunjavanja dokumentacije o lijeku za ranije odobreni gotov lijek u Republici Hrvatskoj na temelju praćenja najnovijih znanstvenih i tehničkih dostignuća u postupku proizvodnje i provjere kakvoće lijeka a s ciljem usklađivanja iste s dokumentacijom o lijeku propisanom ovim Pravilnikom uključujući i upotpunjavanje Sažetka opisa svojstava lijeka s najnovijim podacima o lijeku.

Članak 73.

Dokumentaciju o lijeku na temelju koje je gotovom lijeku dano odobrenje za stavljanje u promet u Republici Hrvatskoj potrebno je nadograditi, odnosno uskladiti s odredbama Zakona i odredbama ovog Pravilnika.
Nositelj odobrenja obvezan je u roku od 12 mjeseci od dana stupanja na snagu ovoga Pravilnika dostaviti pisanu izjavu o usklađenosti dokumentacije o lijeku koji ima odobrenje za stavljanje u promet.
U izjavi iz stavka 2. ovoga članka nositelj odobrenja obvezan je navesti odgovarajući podatak/e iz članka 4. stavka 3. točke 3. i 4. ovoga Pravilnika u svrhu nadogradnje dokumentacije.
Dokumentacija o lijeku koju je nositelj odobrenja obvezan dostaviti u svrhu nadogradnje ovisit će o usklađenosti dokumentacije u trenutku podnošenja zahtjeva za nadogradnju uzimajući u obzir dokumentaciju na temelju koje je dano prvo odobrenje, odobrene izmjene te dopunjenu dokumentaciju kroz postupak obnove.
Dokumentacija iz stavka 4. ovoga članka može biti u ZTD ili STD obliku.

Članak 74.

U slučaju nemogućnosti udovoljavanja odredbama Zakona i ovoga Pravilnika u cijelosti, nositelj odobrenja obvezan je priložiti pisano obrazloženje o izostavljanju pojedinih dijelova dokumentacije.
Nositelj odobrenja obvezan je podnijeti zahtjev za nadogradnju dokumentacije u postupku prve obnove odobrenja, a najkasnije u roku od četiri godine od dana prijama Republike Hrvatske u Europsku uniju.
Nositelj odobrenja može podnijeti zahtjev za nadogradnju dokumentacije Agenciji i prije postupka prve obnove odobrenja za stavljanje gotovog lijeka u promet na temelju odredbi ovoga Pravilnika.
Ako nositelj odobrenja ne postupi sukladno odredbama ovoga članka, odnosno ne nadogradi dokumentaciju o lijeku, Agencija će oduzeti odobrenje za stavljanje u promet gotovog lijeka rješenjem protiv kojeg nije dopuštena žalba, već se protiv tog rješenja može pokrenuti upravni spor.

X. PRIJELAZNE I ZAVRŠNE ODREDBE

Članak 75.

Postupci pokrenuti povodom zahtjeva za davanje, obnovu i izmjenu odobrenja za stavljanje gotovog lijeka u promet te odobrenja izmjene u dokumentaciji o lijeku podnesenih Agenciji do dana stupanja na snagu ovoga Pravilnika dovršit će se sukladno odredbama »Pravilnika o postupku i načinu davanja odobrenja za stavljanje u promet gotovog lijeka« («Narodne novine«, br. 143/98).

Članak 76.

Odobrenja za stavljanje lijeka u promet dana na temelju propisa koji su važili do dana stupanja na snagu ovoga Pravilnika važe do isteka roka na koji su dana.

Članak 77.

Danom stupanja na snagu ovoga Pravilnika prestaje važiti Pravilnik o postupku i načinu davanja odobrenja za stavljanje u promet gotovog lijeka («Narodne novine«, br. 143/98).

Članak 78.

Ovaj Pravilnik stupa na snagu osmog dana od dana objave u »Narodnim novinama«, osim odredbe članka 17. koji stupa na snagu danom prijama Republike Hrvatske u Europsku uniju.

Klasa: 011-02/08-04/65
Urbroj: 534-07-08-1
Zagreb, 29. rujna 2008.

Ministar
mr. Darko Milinović, dr. med., v. r.


DODATAK I

DOKUMENTACIJA O LIJEKU

1. SADRŽAJ ZAJEDNIČKOG TEHNIČKOG DOKUMENTA

MODUL 2

 

SAŽECI ZAJEDNIČKOG TEHNIČKOG DOKUMENTA

 

2.1

 

Pregled sadržaja dokumentacije drugog, trećeg, četvrtog i petog modula

 

2.2

 

Uvod

 

2.3

 

Izvješće stručnjaka o kemijskoj, farmaceutskoj i biološkoj dokumentaciji

 

2.4

 

Izvješće stručnjaka o nekliničkoj dokumentaciji

 

2.5

 

Izvješće stručnjaka o kliničkoj dokumentaciji

 

2.6

 

Sažetak nekliničke dokumentacije

 

2.6.1

 

Uvod

 

2.6.2

 

Sažetak farmakoloških podataka

 

2.6.3

 

Tabelarni prikaz sažetka farmakoloških podataka

 

2.6.4

 

Sažetak farmakokinetičkih podataka

 

2.6.5

 

Tabelarni prikaz sažetka farmakokinetičkih podataka

 

2.6.6

 

Sažetak toksikoloških podataka

 

2.6.7

 

Tabelarni prikaz sažetka toksikoloških podataka

 

2.7

 

Sažetak kliničke dokumentacije

 

2.7.1

 

Sažetak biofarmaceutskih ispitivanja i odgovarajuće analitičke metode

 

2.7.2

 

Sažetak ispitivanja kliničke farmakologije

 

2.7.3

 

Sažetak o kliničkoj djelotvornosti

 

2.7.4

 

Sažetak o kliničkoj sigurnosti

 

2.7.5

 

Literaturni podaci

 

2.7.6

 

Kratki sadržaj pojedinačnih ispitivanja

 

 

 

MODUL 3

 

KAKVOĆA

 

3.1

 

Pregled sadržaja trećeg modula

 

3.2

 

Podaci o lijeku

 

3.2.S

 

Djelatna tvar/tvari

 

3.2.S.1

 

Opći podaci

 

3.2.S.1.1

 

Nomenklatura

 

3.2.S.1.2

 

Struktura

 

3.2.S.1.3

 

Osnovna svojstva

 

 

 

3.2.S.2

 

Proizvodni postupak

 

3.2.S.2.1

 

Proizvođač(i)

 

3.2.S.2.2

 

Opis proizvodnog postupka i procesne kontrole

 

3.2.S.2.3

 

Provjera kakvoće sirovina

 

3.2.S.2.4

 

Kontrola kritičnih faza i međuproizvoda

 

3.2.S.2.5

 

Validacija i/ili evaluacija proizvodnog postupka

 

3.2.S.2.6

 

Razvoj postupka proizvodnje

 

3.2.S.3

 

Karakterizacija djelatne tvari

 

3.2.S.3.1

 

Potvrda strukture i druge osobine

 

3.2.S.3.2

 

Onečišćenja

 

 

 

3.2.S.4

 

Provjera kakvoće djelatne tvari

 

3.2.S.4.1

 

Zahtjevi kakvoće

 

3.2.S.4.2

 

Analitički postupci/metode

 

3.2.S.4.3

 

Validacija analitičkih postupaka/metoda

 

3.2.S.4.4

 

Rezultati analize proizvodnih serija

 

3.2.S.4.5

 

Obrazloženje zahtjeva kakvoće

 

 

 

3.2.S.5

 

Poredbeni standardi ili tvari

 

 

 

3.2.S.6

 

Unutarnje pakovanje

 

 

 

3.2.S.7

 

Stabilnost

 

3.2.S.7.1

 

Sažetak i zaključak ispitivanja stabilnosti

 

3.2.S.7.2

 

Protokol i planirana ispitivanja stabilnosti nakon dobivanja odobrenja

 

3.2.S.7.3

 

Podaci o ispitivanju stabilnosti

 

 

 

3.2.P

 

Gotov lijek

 

3.2.P.1

 

Opis i sastav lijeka

 

 

 

3.2.P.2

 

Farmaceutski razvoj

 

3.2.P.2.1

 

Sastav gotovog lijeka

 

3.2.P.2.1.1

 

Djelatna tvar

 

3.2.P.2.1.2

 

Pomoćne tvari

 

3.2.P.2.2

 

Gotov lijek

 

3.2.P.2.2.1

 

Razvoj formulacije

 

3.2.P.2.2.2

 

Predoziranje

 

3.2.P.2.2.3

 

Fizičko-kemijska i biološka svojstva

 

3.2.P.2.3

 

Razvoj proizvodnog postupka

 

3.2.P.2.4

 

Unutarnje pakovanje

 

3.2.P.2.5

 

Mikrobiološka svojstva

 

3.2.P.2.6

 

Podaci o kompatibilnosti

 

 

 

3.2.P.3

 

Proizvodni postupak

 

3.2.P.3.1

 

Proizvođači

 

3.2.P.3.2

 

Proizvodna receptura

 

3.2.P.3.3

 

Opis proizvodnog postupka i procesne kontrole

 

3.2.P.3.4

 

Kontrola kritičnih faza i međuproizvoda

 

3.2.P.3.5

 

Validacija i/ili evaluacija proizvodnog postupka

 

 

 

3.2.P.4

 

Provjera kakvoće pomoćnih tvari

 

3.2.P.4.1

 

Zahtjevi kakvoće

 

3.2.P.4.2

 

Analitički postupci/metode

 

3.2.P.4.3

 

Validacije analitičkih postupaka/metoda

 

3.2.P.4.4

 

Obrazloženje zahtjeva kakvoće

 

3.2.P.4.5

 

Pomoćne tvari ljudskog ili životinjskog porijekla

 

3.2.P.4.6

 

Nove pomoćne tvari

 

 

 

3.2.P.5

 

Provjera kakvoće gotovog lijeka

 

3.2.P.5.1

 

Zahtjevi kakvoće

 

3.2.P.5.2

 

Analitički postupci/metode

 

3.2.P.5.3

 

Validacije analitičkih postupaka/metoda

 

3.2.P.5.4

 

Rezultati analize proizvodnih serija

 

3.2.P.5.5

 

Karakterizacija onečišćenja

 

3.2.P.5.6

 

Obrazloženje postavljenih zahtjeva kakvoće

 

 

 

3.2.P.6

 

Poredbeni standardi ili tvari

 

 

 

3.2.P.7

 

Primarno pakovanje

 

 

 

3.2.P.8

 

Stabilnost gotovog lijeka

 

3.2.P.8.1

 

Sažetak i zaključak ispitivanja stabilnosti

 

3.2.P.8.2

 

Protokol i obaveze ispitivanja stabilnosti nakon dobivanja odobrenja

 

3.2.P.8.3

 

Rezultati ispitivanja stabilnosti

 

 

 

3.2.A

 

Dodaci

 

3.2.A.1

 

Prostori i oprema (samo za biološke lijekove)

 

3.2.A.2

 

Procjena sigurnosti kontaminacije stranim tvarima

 

3.2.A.3

 

Pomoćne tvari

 

3.2.R

 

Regionalni podaci

 

 

Dodatni podaci:

 

 

Shema validacije proizvodnog postupka

 

 

Medicinski proizvodi za primjenu lijeka

 

 

Ovjernice o prikladnosti Ph.Eur.

 

 

Lijekovi koji sadržavaju ili u proizvodnom postupku koriste tvari životinjskog ili ljudskog porijekla (TSE/BSE rizičnost)

 

3.3

 

Literaturni podaci

 

 

 

MODUL 4

 

IZVJEŠĆA O NEKLINIČKIM ISPITIVANJIMA

 

4.1

 

Pregled sadržaja četvrtog modula

 

4.2

 

Izvješća o ispitivanjima

 

4.2.1

 

Farmakologija

 

4.2.1.1

 

Primarna farmakodinamika

 

4.2.1.2

 

Sekundarna farmakodinamika

 

4.2.1.3

 

Farmakologija sigurnosti primjene

 

4.2.1.4

 

Farmakodinamičke interakcije lijeka

 

4.2.2

 

Farmakokinetika

 

4.2.2.1

 

Analitičke metode i podaci o validaciji

 

4.2.2.2

 

Apsorpcija

 

4.2.2.3

 

Raspodjela

 

4.2.2.4

 

Metabolizam

 

4.2.2.5

 

Izlučivanje

 

4.2.2.6

 

Farmakokinetičke interakcije (neklinička)

 

4.2.2.7

 

Ostala farmakokinetička ispitivanja

 

4.2.3

 

Toksikologija

 

4.2.3.1

 

Toksičnost pojedinačne doze

 

4.2.3.2

 

Toksičnost ponovljenih doza

 

4.2.3.3

 

Genotoksičnost

 

4.2.3.4

 

Kancerogenost

 

4.2.3.5

 

Reproduktivna i razvojna toksičnost

 

4.2.3.6

 

Lokalna podnošljivost

 

4.2.3.7

 

Ostala ispitivanja toksičnosti

 

4.3

 

Literaturni podaci

 

 

 

MODUL 5

 

IZVJEŠĆA O KLINIČKIM ISPITIVANJIMA

 

5.1

 

Pregled sadržaja izvješća o kliničkim ispitivanjima

 

5.2

 

Tabelarni prikaz svih kliničkih ispitivanja

 

5.3

 

Izvješća o kliničkim ispitivanjima

 

5.3.1

 

Izvješća o biofarmaceutskim ispitivanjima

 

5.3.2

 

Izvješća o ispitivanjima koja se odnose na farmakokinetiku u humanom materijalu

 

5.3.3

 

Izvješća o farmakokinetičkim ispitivanjima na ljudima

 

5.3.4

 

Izvješća o farmakodinamičkim ispitivanjima na ljudima

 

5.3.5

 

Izvješća o ispitivanjima djelotvornosti i sigurnosti

 

5.3.6

 

Izvješća o iskustvima nakon stavljanja lijeka u promet – Periodičko izvješće o neškodljivosti

 

5.3.7

 

Test liste i Individualna izvješća

 

5.4

 

Literaturni podaci

 

 

2. OSNOVNA NAČELA I ZAHTJEVI ZA PRIPREMU MODULA 2, 3, 4 i 5 ZAJEDNIČKOG TEHNIČKOG DOKUMENTA

MODUL 2 SAŽETCI ZAJEDNIČKOG TEHNIČKOG DOKUMENTA

Svrha ovog dijela je prikazati sažetke kemijskih, farmaceutskih i bioloških podataka, nekliničkih podataka te kliničkih podataka u Modulima 3, 4 i 5 dokumentacije za davanje odobrenja za stavljanje gotovog lijeka u promet, te dati izvješća/preglede.

2.1 Sadržaj dokumentacije u Modulu 2, 3, 4 i 5

U Modulu 2 navodi se sadržaj dokumentacije Modula 2 do 5.

2.2 Uvod

Potrebno je navesti podatke o farmakološkoj skupini, mehanizam djelovanja i predloženu kliničku primjenu lijeka za koji se podnosi zahtjev za davanje odobrenja za stavljanje gotovog lijeka u promet.

2.3 Izvješće stručnjaka o kemijskoj, farmaceutskoj i biološkoj dokumentaciji

Izvješće treba sadržavati pregled podataka koji se odnose na kemijsku, farmaceutsku i biološku dokumentaciju.
Posebna pozornost potrebna je za ključne/kritične parametre i pitanja u svezi kakvoće, a u slučaju odstupanja od propisanog potrebno je dostaviti obrazloženje.
Izvješće treba biti priređeno u skladu sa sadržajem i oblikom odgovarajućih podataka Modula 3.

2.4 Izvješće stručnjaka o nekliničkoj dokumentaciji

Potrebna je cjelovita i kritička ocjena nekliničkog ispitivanja lijeka na životinjama/in vitro. Pri tom treba biti obuhvaćena rasprava i opravdanje za plan testiranja i za odstupanje od važećih smjernica.
Osim za biološke lijekove, treba dati ocjenu onečišćenja i razgradnih produkata zajedno s njihovim potencijalnim farmakološkim i toksikološkim učincima. Potrebno je prikazati utjecaj svih razlika u kiralnosti, kemijskom obliku i profilu onečišćenja između sastojaka korištenih u nekliničkim ispitivanjima i lijeka za koji se podnosi zahtjev za davanje odobrenja za stavljanje gotovog lijeka u promet.
Za biološke lijekove treba ocijeniti usporedivost materijala korištenih u nekliničkim i kliničkim ispitivanjima i lijeka za koji se podnosi zahtjev za davanje odobrenja za stavljanje gotovog lijeka u promet.
Za svaku novu pomoćnu tvar potrebno je izraditi posebnu ocjenu sigurnosti.
Značajke lijeka dokazane nekliničkim ispitivanjima trebaju biti definirane i treba prikazati utjecaj rezultata na sigurnost lijeka koji u ljudi ima predviđenu kliničku primjenu.

2.5 Izvješće stručnjaka o kliničkoj dokumentaciji

Pregledom kliničke dokumentacije se daje kritička analiza kliničkih podataka sadržanih u sažetku kliničke dokumentacije i Dijelu 5. Potrebno je prikazati pristup kliničkom razvoju lijeka, uključujući glavni plan ispitivanja, kao i provedbu ispitivanja.
Treba dostaviti sažet pregled kliničkih saznanja, uključujući važna ograničenja kao i procjenu koristi i rizika donesene na temelju zaključaka kliničkih ispitivanja. Potrebno je prikazati način na koji saznanja o djelotvornosti i sigurnosti podupiru predloženu dozu i ciljne indikacije te procjeniti kako će Sažetak opisa svojstava lijeka i drugi pristupi optimizirati koristi i upravljati rizicima.
Potrebno je objasniti pitanja djelotvornosti ili sigurnosti uočena tijekom razvoja, kao i neriješena pitanja.

2.6 Sažetak nekliničke dokumentacije

Prikaz rezultata farmakoloških, farmakokinetičkih i toksikoloških ispitivanja provedenih na životinjama/in vitro treba predočiti u obliku pisanih i tabelarno prikazanih sažetaka, koji trebaju biti navedeni sljedećim redoslijedom:
– Uvod
– Sažetak farmakoloških podataka
– Tabelarni prikaz sažetka farmakoloških podataka
– Sažetak farmakokinetičkih podataka
– Tabelarni prikaz sažetka farmakokinetičkih podataka
– Sažetak toksikoloških podataka
– Tabelarni prikaz sažetka toksikoloških podataka

2.7 Sažetak kliničke dokumentacije

Potrebno je dati detaljan, činjenični sažetak kliničkih podataka o lijeku koji su izneseni u Dijelu 5. Pritom treba uključiti rezultate svih biofarmaceutskih ispitivanja, rezultate ispitivanja kliničke farmakologije te ispitivanja djelotvornosti i sigurnosti. Potreban je i kratak sadržaj pojedinačnih ispitivanja.
Sažeti klinički podaci trebaju biti navedeni prema sljedećem redoslijedu:
– Sažetak biofarmaceutskih ispitivanja i odgovarajuće analitičke metode
– Sažetak ispitivanja kliničke farmakologije
– Sažetak o kliničkoj djelotvornosti
– Sažetak o kliničkoj sigurnosti
– Kratki sadržaj pojedinačnih ispitivanja

MODUL 3 KAKVOĆA

1. Priložena kemijska, farmaceutska i biološka dokumentacija treba sadržavati sve relevantne podatke o djelatnoj(im) tvari(ma) i gotovom lijeku i to: podatke o farmaceutskom razvoju i proizvodnom postupku, podatke o dokazivanju strukture i ostalim svojstvima djelatne tvari, zahtjevima i metodama ispitivanja za provjeru kakvoće, stabilnosti te sastavu i obliku pakovanja gotovog lijeka.
2. Potrebno je dostaviti zasebne podatke o djelatnoj tvari i gotovom lijeku.
3. Potrebno je priložiti podatke o polaznim tvarima i sirovinama koje se koriste u postupcima proizvodnje djelatne(ih) tvari te o pomoćnim tvarima koje su u sastavu gotovog lijeka.
4. Sve postupke i metode koji se koriste u proizvodnji te provjeri kakvoće djelatne tvari i gotovog lijeka treba opisati sa svim pojedinostima potrebnim za ponovnu provedbu istih postupaka. Sve metode i postupci ispitivanja moraju biti u skladu s trenutnim znanstvenim dostignućima te moraju biti validirane, a rezultati provedenih ispitivanja validacije trebaju biti priloženi. U slučaju da su metode opisane u Europskoj farmakopeji, umjesto opisa metode treba navesti odgovarajuću(e) monografiju(e) i opće(a) poglavlje(a) Europske farmakopeje.
5. Za sve tvari i farmaceutske oblike koji se nalaze u Europskoj farmakopeji, primjenjuju se odgovarajuće monografije Europske farmakopeje. Ako se tvari deklarirane prema Europskoj farmakopeji dobivaju metodama kod kojih je moguće da zaostaju onečišćenja koja nisu opisana u monografiji Europske farmakopeje, ta onečišćenja i njihove dozvoljene granice moraju biti propisane te mora biti opisana odgovarajuća metoda za njihovu provjeru. U slučaju kada zahtjev kakvoće naveden u monografiji Europske farmakopeje nije dovoljan da se utvrdi kakvoća tvari, Agencija može zatražiti od podnositelja zahtjeva postavljanje prikladnijeg zahtjeva kakvoće. Povjerenstvo za lijekove Agencije će o tome obavijestiti tijelo nadležno za farmakopeju, a podnositelj zahtjeva dužan je to nadležno tijelo obavijestiti o pojedinostima navodnih nedostataka te o uvedenim dodatnim zahtjevima.
U slučaju kada su metode ispitivanja uključene u Europsku farmakopeju, umjesto opisa potrebno je navesti odgovarajuću monografiju(e) i opće(a) poglavlje(a) Europske farmakopeje.
6. U slučaju da polazne tvari i sirovine, djelatna(e) tvar(i) ili pomoćne tvari nisu opisane u Europskoj farmakopeji može se prihvatiti udovoljavanje monografiji važeće farmakopeje u nekoj zemlji Europske unije. Kada takve monografije ne postoje može se prihvatiti udovoljavanje monografiji važeće farmakopeje iz neke od ostalih zemalja, a u takvim slučajevima u dokumentaciji treba priložiti kopiju monografije, uz podatke o validaciji monografijom propisanih postupaka ispitivanja, te prema potrebi i prijevod monografije.
7. Kada je djelatna tvar i/ili polazna tvar i sirovina ili pomoćna(e) tvar(i) obuhvaćena monografijom Europskom farmakopejom, podnositelj može tražiti Ovjernicu Europske farmakopeje o prikladnosti, te ju, ukoliko je izdana od strane Europskog ravnateljstva za kakvoću lijekova i zdravstvenu skrb (EDQM), treba priložiti u odgovarajućem dijelu dokumentacije. Smatra se da Ovjernice o prikladnosti monografije Europske farmakopeje zamjenjuju relevantne podatke u odgovarajućim dijelovima ovog modula.
8. Za potpuno kemijski definiranu djelatnu tvar, proizvođač djelatne tvari ili podnositelj zahtjeva mogu zatražiti da se podaci o:
(i) detaljnom opisu proizvodnog postupka,
(ii) provjeri kakvoće tijekom proizvodnje i
(iii) validaciji proizvodnog postupka
dostave izravno Agenciji od proizvođača djelatne tvari, u obliku Glavne dokumentacija o djelatnoj tvari (ASMF = Active Substance Master File). U tom slučaju, proizvođač mora podnositelju zahtjeva dostaviti sve podatke neophodne da podnositelj zahtjeva preuzme potpunu odgovornost za gotovi lijek. Proizvođač djelatne tvari mora pismeno potvrditi da će osigurati ujednačenu kakvoću svih proizvedenih serija djelatne tvari te da neće mijenjati proizvodni postupak ili zahtjeve kakvoće, bez da o tome prethodno obavijesti podnositelja zahtjeva. Dokumentacija i podaci o takvoj izmjeni trebaju biti dostavljeni Agenciji te također i podnositelju zahtjeva, ukoliko se radi o podacima iz otvorenog dijela ASMF-a.
9. Za tvari koje mogu biti rizične s obzirom na prijenos životinjske spongiformne encefalopatije – TSE/BSE (tvari porijeklom od preživača), propisane su posebne mjere koje uključuju dokazivanje nerizičnosti korištenih tvari u svakoj fazi postupka proizvodnje, odnosno usklađenost s općim člankom Hrvatske odnosno Europske farmakopeje »Smanjenje rizika prijenosa agenasa životinjske spongiformne encefalopatije«. Najprikladniji način za potvrdu nerizičnosti/usklađenosti sa navedenim je dostavljanje odgovarajuće Ovjernice o usklađenosti s odgovarajućim općim člankom Europske farmakopeje, izdane od EDQM-a ili dostavljanje znanstvenih podataka koji služe kao dokaz toj usklađenosti.
10. Moraju se dostaviti podaci o procjeni rizika od moguće kontaminacije stranim tvarima, koje uobičajeno nisu prisutne u sastavu lijeka, bilo da su virusnog ili nevirusnog porijekla, kako je propisano u Ph.Eur. i odgovarajućim Smjernicama Europske unije.
11. Ako se u nekoj od faza proizvodnog postupka i provjere kakvoće gotovog lijeka koristi posebna aparatura ili oprema, ona treba biti detaljno opisana.
12. Za medicinski proizvod koji se koristi s gotovim lijekom, potrebno je u odgovarajućem dijelu dokumentacije, ako je to primjenjivo priložiti ocjenu sukladnosti medicinskog proizvoda sukladno odredbama Zakona o medicinskim proizvodima i pravilnika donesenih na temelju ovoga Zakona.
Posebnu pozornost treba obratiti na sljedeće:

3.2.S. Djelatna(e) tvar(i)

3.2.S.1. Opći podaci i podaci o polaznim tvarima i sirovinama

a) Potrebno je dostaviti podatke o nomenklaturi djelatne tvari, uključujući INN naziv, naziv prema Hrvatskoj farmakopeji i/ili Europskoj farmakopeji (ukoliko postoji), te kemijski naziv tvari.
Također treba priložiti strukturnu formulu, uključujući i podatke o relativnoj i apsolutnoj stereokemiji, molekulsku formulu i relativnu molekulsku masu.
Za biotehnološke lijekove potrebno je, ukoliko je to primjenjivo, dostaviti shematski prikaz slijeda aminokiselina i podatke o relativnoj molekulskoj masi. Dodatno treba priložiti popis fizičko-kemijskih i drugih bitnih svojstava djelatne tvari, uključujući podatke o biološkoj aktivnosti za biološke lijekove.
b) Polaznim tvarima smatraju se sve tvari od kojih se proizvodi ili iz kojih se ekstrahira djelatna tvar.
Za biološke lijekove, polaznim tvarima se smatraju sve tvari biološkog porijekla, kao što su mikroorganizmi, organi i tkiva biljnog ili životinjskog porijekla, stanice ili tekućine (uključujući plazmu i krv) ljudskog ili životinjskog porijekla i biotehnološke konstrukte stanica (stanični supstrati, bez obzira da li su rekombinantnog ili drugog porijekla, uključujući i primarne stanice).
Biološki lijek je lijek čija je djelatna tvar biološkog porijekla. Tvar biološkog porijekla je tvar koja se proizvodi ili ekstrahira iz bioloških izvora, a njena karakterizacija i provjera kakvoće zahtijeva kombinaciju fizičko-kemijsko-bioloških ispitivanja, zajedno s poznavanjem proizvodnog postupka i njegove provjere. Biološkim lijekovima smatraju se imunološki lijekovi i lijekovi iz ljudske krvi ili ljudske plazme.
Sve druge tvari koje se koriste u proizvodnji ili ekstrakciji djelatnih tvari, ali iz kojih djelatna tvar ne potječe, kao što su reagensi, mediji za stanične kulture, fetalni goveđi serum, aditivi te kromatografski puferi itd. se definiraju kao sirovine.

3.2.S.2. Postupak proizvodnje djelatne tvari

a) Za opis proizvodnog postupka i provjere kakvoće tijekom postupka treba dostaviti primjerene podatke u skladu s najnovijim znanstvenim i tehničkim dostignućima.
b) Potrebno je dostaviti popis svih tvari potrebnih za proizvodnju djelatne tvari, uz navod gdje se koja tvar koristi u postupku te podatke o kakvoći i provjeri tih tvari. Također je potrebno dostaviti podatke o prikladnosti navedenih tvari za predviđenu upotrebu.
Dodatno treba dostaviti popis sirovina, uključujući i podatke o njihovoj kakvoći. Potrebno je, za sve proizvođače, priložiti i naziv, adresu i opis dijela proizvodnje za koju je proizvođač odgovoran, uključujući i ugovorne proizvođače, kao i popis svih lokacija/pogona za proizvodnju djelatne tvari ili provjeru kakvoće.
c) Za biološke lijekove potrebno je dostaviti dodatne podatke o izvoru / porijeklu ishodnih tvari što treba biti opisano i dokumentirano te potvrde o BSE/TSE nerizičnosti djelatne tvari.
Ako se upotrebljavaju stanične banke, potrebno je pokazati da se karakterisitike stanica ne mijenjaju tijekom proizvodnje i kasnije. Sjemenski sojevi, stanične banke, pulovi seruma ili plazme i druge tvari biološkog porijekla te, kad je to moguće, i tvari iz kojih su dobivene trebaju biti ispitane na prisutnost stranih tvari.
U slučaju prisustva potencijalno patogenih stranih tvari, koje se ne može izbjeći, takve sirovine se mogu koristiti samo ukoliko je u daljnjem postupku proizvodnje osigurano ukanjanje i/ili inaktivacija navedenih patogenih stranih tvari, što treba potvrditi podacima o validaciji.
Kad god je to moguće proizvodnja cjepiva treba se temeljiti na sustavu sjemenskih sojeva te na provjerenim staničnim bankama. Za bakterijska i virusna cjepiva, karakteristike zaraznih tvari trebaju biti dokazane na sjemenskim sojevima. Također za živa cjepiva stabilnost atenuacijskih karakteristika treba biti dokazana na sojevima, a ukoliko ovaj dokaz nije dostatan, atenuacijske karakteristike treba dokazati u postupku proizvodnje.
Za lijekove derivate ljudske krvi ili plazme, potrebno je dostaviti odgovarajuće podatke o porijeklu, kriterijima i postupcima za prikupljanje, prijevozu i skladištenju ishodnih tvari, u skladu s Dodatkom II ovoga Pravilnika.
Također je potrebno priložiti opis proizvodnih pogona i opreme.
d) Potrebno je priložiti odgovarajuće podatke o ispitivanjima (s navedenim kriterijima prihvaćanja) koja se provode na svim kritičnim točkama proizvodnje, podatke o kakvoći i kontroli intermedijera, te podatke o validaciji i/ili evaluaciji proizvodnog postupka.
e) U slučaju da nije moguće izbjeći prisutnost potencijalno patogenih stranih tvari, takve sirovine se mogu koristiti samo ukoliko je u daljnjem postupku proizvodnje osigurano uklanjanje i/ili inaktivacija navedenih patogenih stranih tvari, s tim da podatke o validaciji ovakvog postupka treba priložiti u dijelu dokumentacije o ocjeni sigurnosti od kontaminacije virusima.
f) Potrebno je priložiti opis i obrazloženje značajnih izmjena u proizvodnom postupku i/ili mjestu proizvodnje djelatne tvari, provedenih tijekom razvoja lijeka.
g) Za lijekove derivate ljudske krvi ili plazme, potrebno je dostaviti odgovarajuće podatke o porijeklu, kriterijima i postupcima za prikupljanje, transportu i skladištenju ishodnih tvari, u skladu s Dodatkom II ovoga Pravilnika.

3.2.S.3. Karakterizacija djelatne(ih) tvari

Potrebno je priložiti podatke o strukturi i drugim svojstvima djelatne tvari, odnosno podatke o potvrdi strukture djelatne tvari pomoću fizičko-kemijskih i/ili imunokemijskih i/ili bioloških metoda te podatke o onečišćenjima.

3.2.S.4. Provjera kakvoće djelatne(ih) tvari

Potrebno je priložiti detaljne podatke o zahtjevu kakvoće za redovitu provjeru djelatne tvari, obrazloženje odabira navedenih zahtjeva kakvoće te opis metoda ispitivanja, uz podatke o validaciji. Također je potrebno dostaviti rezultate provjere kakvoće pojedinih serija djelatne tvari proizvedenih u fazi razvoja.

3.2.S.5. Poredbeni standardi ili poredbene tvari

Poredbeni standardi trebaju biti utvrđeni i detaljno opisani. Ako je to primjenjivo, trebaju se koristiti kemijski i biološki poredbeni standardi Europske farmakopeje.

3.2.S.6. Primarno pakovanje djelatne tvari

Potrebno je priložiti opis i zahtjeve kakvoće za primarni spremnik za čuvanje djelatne tvari.

3.2.S.7. Stabilnost djelatne(ih) tvari

a) Potrebno je dostaviti sažetak provedenih ispitivanja stabilnosti, korištenih protokola te rezultate ispitivanja.
b) Detaljne rezultate ispitivanja stabilnosti, uključujući podatke o korištenim analitičkim metodama te podatke o validaciji tih metoda treba priložiti u propisanom formatu.
c) Također je potrebno dostaviti podatke o protokolu i planiranim ispitivanjima stabilnosti djelatne tvari nakon dobivanja odobrenja za stavljanje lijeka u promet.

3.2.P. Gotov lijek

3.2.P.1. Opis i sastav gotovog lijeka

Potrebno je dostaviti opis i sastav gotovog lijeka, što uključuje podatke o farmaceutskom obliku i sastojcima lijeka, s navedenom količinom po dozi i funkcijom (ulogom u formulaciji) i to za:
– djelatnu(e) tvar(i),
– pomoćne tvari, bez obzira na porijeklo i količinu, uključujući boje, konzervanse, adjuvante, stabilizatore, zgušnjivače, emulgatore, pojačivače okusa i aromatske tvari i drugo,
– vanjske sastojke lijeka, predviđene za unos u organizam / primjenu na bolesniku (tvrde i meke kapsule, rektalne kapsule, obložene i filmom obložene tablete i drugo.)
Ovi podaci trebaju biti dopunjeni svim relevantnim podacima, s obzirom na vrstu primarnog pakovanja i način zatvaranja, uključujući podatke o medicinskim proizvodima za korištenje s lijekom ili za primjenu lijeka.
»Uobičajena terminologija« koju treba koristiti za opis sastojaka lijekova u slučaju kada je dokumentacija pripremljena na:
a) hrvatskom jeziku:
– za tvari koje su obuhvaćene Hrvatskom farmakopejom navodi se glavni naslov tvari u HRF i citira važeća Europska farmakopeja u kojoj se monografija nalazi; za tvari koje nisu obuhvaćene Hrvatskom farmakopejom, a obuhvaćene su Europskom farmakopejom ili drugim farmakopejama, navodi se glavni naslov tvari u zaglavlju monografije te odgovarajuća farmakopeja (uz navod naziva tvari na hrvatskom jeziku)
– za druge tvari navodi se međunarodni nezaštićeni naziv (INN) preporučeno od Svjetske zdravstvene organizacije ili točan znanstveni naziv; za ostale tvari koje nemaju ništa od navedenog treba navesti porijeklo i postupak dobivanja i te podatke dopuniti ostalim relevantnim
– za boje treba navesti »E« broj, koji je dodijeljen u Europskoj uniji za boje odobrene za uporabu za lijekove i za boje za uporabu za hranu.
b) engleskom jeziku:
– za tvari koje su obuhvaćene Europskom farmakopejom navodi se glavni naslov tvari i citira važeća Europska farmakopeja u kojoj se monografija nalazi; za tvari koje nisu obuhvaćene Europskom farmakopejom a obuhvaćene su nekom drugom farmakopejom, navodi se glavni naslov tvari u zaglavlju monografije te odgovarajuća farmakopeja (uz naziv tvari na engleskom jeziku)
– za druge tvari navodi se INN preporučeno od Svjetske zdravstvene organizacije ili točan znanstveni naziv; za ostale tvari koje nemaju ništa od navedenog treba navesti porijeklo i postupak dobivanja i te podatke dopuniti ostalim relevantnim
– za boje treba navesti »E« broj, koji je dodijeljen u Europskoj uniji za boje odobrene za uporabu za lijekove i za boje za uporabu za hranu.
Prilikom navođenja kvantitativnog sastava djelatne(ih) tvari u gotovom lijeku, nužno je navesti, ovisno o farmaceutskom obliku, masu ili broj jedinica biološke aktivnosti, bilo po dozi ili po jedinici mase ili volumena, za svaku djelatnu tvar. Za djelatne tvari prisutne u obliku spoja ili derivata, mora se navesti njihova ukupna masa te, ukoliko je potrebno i relevantno, masa aktivnog(ih) dijela(ova) molekule. Za lijekove s novom djelatnom tvari, kvantitativni sastav djelatne tvari koja dolazi u obliku soli ili hidrata, treba se sustavno izražavati kao masa aktivnog dijela molekule. Za sve naknadno odobrene lijekove, s istom djelatnom tvari, kvantitativni sastav treba se izražavati na isti način. Za tvari koje se ne mogu molekulski definirati, treba koristiti jedinice biološke aktivnosti, koje trebaju biti međunarodne jedinice prema Svjetskoj zdravstvenoj organizaciji, ako postoje. Ako za tu tvar nisu definirane međunarodne jedinice, biološka aktivnost treba biti izražena na takav način da nedvosmisleno iskazuje biološku aktivnost, uz upotrebu jedinica Europske farmakopeje gdje je to moguće.

3.2.P.2. Farmaceutski razvoj

U ovom poglavlju potrebno je navesti podatke o ispitivanjima provedenim da se utvrdi jesu li doza, formulacija, proizvodni postupak, primarno pakovanje, mikrobiološka svojstva i upute za korištenje lijeka odgovarajući za predviđenu upotrebu lijeka, navedenu u dokumentaciji. Ova ispitivanja odvojena su od rutinskih provjera kakvoće prema propisanom zahtjevu kakvoće. Trebaju se identificirati i opisati kritični parametri formulacije i proizvodnog postupka lijeka, koji mogu utjecati na reproducibilnost proizvedenih serija lijeka, učinkovitost lijeka i njegovu kakvoću. Dodatni podaci, prema potrebi, trebaju se dostaviti za odgovarajuće dijelove Modula 4 i Modula 5 dokumentacije.
a) Potrebno je dostaviti dokaze o kompatibilnosti djelatne i pomoćnih tvari te ključne fizičko-kemijske karakteristike djelatne tvari koje mogu utjecati na učinkovitost gotovog lijeka ili na međusobnu kompatibilnost različitih djelatnih tvari u slučaju lijekova s kombinacijom djelatnih tvari.
b) Potrebno je obrazložiti izbor pomoćnih tvari, posebno u odnosu na njihovu predviđenu ulogu i količinu u sastavu lijeka.
c) Potrebno je priložiti podatke o razvoju gotovog lijeka, uzimajući u obzir predloženi način primjene i upotrebu lijeka.
d) Svako predoziranje u sastavu lijeka treba biti opravdano / obrazloženo.
e) Treba obratiti pozornost i dokumentirati sve fizičko-kemijske i biološke parametre bitne za djelotvornost gotovog lijeka.
f) Potrebno je priložiti podatke o odabiru i poboljšanjima proizvodnog postupka, kao i podatke o razlikama između proizvodnog(ih) postup(a)ka korištenog(ih) za proizvodnju serija namijenjenih za klinička ispitivanja i postupka korištenog za proizvodnju predloženog gotovog lijeka (ukoliko postoje).
g) Potrebno je dostaviti podatke o prikladnosti unutarnjeg pakovanja te je potrebno uzeti u obzir moguću interakciju između lijeka i unutarnjeg pakovanja.
h) Mikrobiološka svojstva lijeka s obzirom na sterilne i nesterilne pripravke trebaju biti u skladu s propisanim u Europskoj farmakopeji.
i) Potrebno je priložiti podatke u svrhu dokazivanja prikladosti opremanja gotovog lijeka s otapalom(ima) ili dozirnim priborom, kako bi se osigurala točnost podataka koji se navode na označavanju lijeka.

3.2.P.3. Proizvodni postupak za gotov lijek

a) Potrebno je priložiti odgovarajući opis proizvodnog postupka na način koji će prikazati pregled i vrstu dijelova proizvodnog postupka.
Opis mora sadržavati sljedeće:
– navod o svim djelovima postupka proizvodnje, uključujući procesnu kontrolu i odgovarajuće zahtjeve kakvoće, tako da se može procijeniti da li bi korišteni proizvodni postupak mogao dovesti do neželjenih promjena sastojaka farmaceutskog oblika,
– u slučaju kontinuirane proizvodnje, potrebno je dostaviti sve detalje koji se odnose na mjere za osiguravanje homogenosti gotovog lijeka,
—rezultate provedenih ispitivanja validacije proizvodnog postupka ukoliko se koristi nestandardni proizvodni postupak ili je on kritičan za proizvod,
– za sterilne lijekove, podatke o sterilizaciji i/ili aseptičkom postupku,
– detaljnu proizvodnu recepturu.
Također je potrebno navesti naziv, adresu i ulogu u proizvodnji za sve proizvođače, uključujući ugovorne proizvođače, kao i popis svih lokacija/pogona za proizvodnju ili provjeru kakvoće.
b) Potrebno je uključiti podatke o ispitivanjima/provjerama koja se provode u međufazama proizvodnje (intermedijeri), u svrhu osiguravanja konzistentnosti proizvodnog postupka.
Ova ispitivanja su neophodna za provjeru usklađenosti gotovog lijeka s recepturom, u slučaju da se koriste metode ispitivanja za gotovi lijek koje ne uključuju određivanje sadržaja svih djelatnih tvari (ili svih pomoćnih tvari koje imaju iste zahtjeve kao djelatna tvar). Isto se odnosi na slučaj kada kakvoća gotovog lijeka ovisi o ispitivanjima koja se provode u procesnoj kontroli, posebno ako je lijek definiran postupkom proizvodnje.
c) Potrebno je priložiti opis, dokumentaciju i rezultate validacije za kritične dijelove proizvodnje ili kritična ispitivanja u proizvodnom postupku.

3.2.P.4. Provjera pomoćnih tvari

a) Potrebno je navesti sve tvari koje se koriste za proizvodnju pomoćnih tvari, uz navod gdje se koja tvar koristi u postupku proizvodnje. Dodatno je potrebno priložiti podatke koji dokazuju da navedene tvari zadovoljavaju odgovarajuće standarde za svoju predviđenu primjenu. Korištene boje trebaju udovoljavati važećim propisima.
a) Za sve pomoćne tvari potrebno je priložiti zahtjeve kakvoće i obrazloženja te opis analitičkih metoda, uz podatke o validaciji.
b) Posebnu pozornost treba obratiti na pomoćne tvari ljudskog ili životinjskog porijekla. Potrebno je priložiti dokaze o posebnim mjerama za sprečavanje prijenosa životinjske spongiformne encefalopatije (TSE/BSE), odnosno podatke o TSE/BSE nerizičnosti pomoćnih tvari.
c) Nove pomoćne tvari:
Za pomoćne tvari koje se koriste prvi puta u lijeku ili za novi put primjene lijeka, potrebno je priložiti detaljne podatke o proizvodnji, karakterizaciji i provjeri kakvoće, uz pozivanje na podatke o sigurnosti primjene (kliničke i nekliničke).
Također je potrebno dostaviti dokumentaciju s detaljnim kemijskim, farmaceutskim i biološkim podacima za pomoćnu tvar.
Podaci o novim pomoćnim tvarima mogu se dostaviti kao samostalan dokument, u istom obliku kao i ostali dijelovi dokumentacije.
Dodatne podatke o toksičnosti novih pomoćnih tvari treba priložiti u Modulu 4, a podatke o kliničkim ispitivanjima u Modulu 5.

3.2.P.5. Provjera kakvoće gotovog lijeka

U svrhu provjere kakvoće gotovog lijeka, proizvodnom serijom lijeka smatra se ukupna količina lijeka (farmaceutskog oblika) proizvedena od iste početne količine tvari koja je bila podvrgnuta istim uvjetima proizvodnje i/ili sterilizacije, odnosno, u slučaju kontinuirane proizvodnje, ukupna količina lijeka proizvedena u određenom vremenskom periodu.
Osim u slučaju opravdanog obrazloženja, najveće dozvoljeno odstupanje sadržaja djelatne tvari u gotovom lijeku smije biti ± 5% u trenutku proizvodnje.
Potrebno je priložiti detaljne podatke o zahtjevima kakvoće (za puštanje lijeka u promet i u roku valjanosti), obrazloženje izbora zahtjeva kakvoće, opis analitičkih postupaka i podatke o validaciji.

3.2.P.6. Poredbeni standardi ili poredbene tvari

Potrebno je detaljno opisati poredbene pripravke i standarde koji se koriste za provjeru kakvoće gotovog lijeka, ukoliko nisu prethodno opisani u dijelu dokumentacije o djelatnoj tvari.

3.2.P.7. Pakovanje gotovog lijeka

Potrebno je dostaviti opis unutarnjeg pakovanja i načina zatvaranja, uključujući popis svih materijala koji dolaze u doticaj s lijekom te njihove zahtjeve kakvoće. Zahtjevi kakvoće moraju uključivati kemijski opis i identifikaciju navedenih tvari. Prema potrebi prilažu se opis i podaci o validaciji nefarmakopejskih metoda.
Za nefunkcionalne materijale vanjskog pakovanja potrebno je priložiti samo kratak opis, a za funkcionalne materijale vanjskog pakovanja, potrebno je priložiti i dodatne podatke.

3.2.P.8. Stabilnost gotovog lijeka

a) Potrebno je dostaviti sažetak provedenih ispitivanja stabilnosti (uz podatke o vrsti ispitivanja), korištenih protokola te rezultata ispitivanja.
b) Detaljne rezultate ispitivanja stabilnosti, uključujući podatke o analitičkim postupcima korištenim za dobivanje rezultata, te podatke o validaciji tih metoda treba priložiti u odgovarajućem obliku. Za cjepiva treba dostaviti podatke o kumulativnom ispitivanju stabilnosti, ukoliko je to primjenjivo.
c) Također je potrebno dostaviti podatke o protokolu i planiranim ispitivanjima stabilnosti nakon davanja odobrenja za stavljanje lijeka u promet.

MODUL 4 IZVJEŠĆA O NEKLINIČKIM ISPITIVANJIMA

4.1. Oblik i prikaz

Sadržaj
Izvješća o ispitivanjima
Farmakologija
– Farmakodinamika, primarna
– Farmakodinamika, sekundarna
– Farmakologija sigurnosti primjene
– Farmakodinamička interakcija
Farmakokinetika
– Analitičke metode i podaci o validaciji
– Apsorpcija
– Raspodjela
– Metabolizam
– Izlučivanje
– Farmakokinetička interakcija (neklinička)
– Ostala farmakokinetička ispitivanja
Toksikologija
– Toksičnost pojedinačne doze
– Toksičnost ponovljenih doza
– Genotoksičnost: In vitro
– In vivo (uključujući potporne toksikološko-kinetičke evalua­cije)
– Kancerogenost: Dugotrajna ispitivanja
– Kratkotrajna ili srednje duga ispitivanja
– Ostala ispitivanja
– Ispitivanja toksičnog utjecaja na reprodukciju i razvoj:
– Ispitivanja utjecaja na plodnost i rani embrionalni razvoj
– Ispitivanja utjecaja na embrio-fetalni razvoj
– Ispitivanja utjecaja na prenatalni i postnatalni razvoj
– Ispitivanja u kojima se potomstvo (mladunčad) dodatno dozira i/ili prati
– Ispitivanja lokalne podnošljivosti
– Ostala ispitivanja toksičnosti: antigenost, imunotoksičnost, mehanička ispitivanja, ispitivanja ovisnosti, ispitivanja metabolita, ispitivanja onečišćenja i druga,
Literaturni podaci

4.2. Sadržaj: osnovni principi i zahtjevi

Posebnu pažnju treba obratiti na sljedeće:
(1) Farmakološka i toksikološka ispitivanja moraju utvrditi:
a) potencijalnu toksičnost lijeka i bilo koje opasne ili neželjene toksične učinke koji mogu nastati u predloženim uvjetima primjene u ljudi; navedeno treba procijeniti u odnosu na predmetna patološka stanja;
b) farmakološka svojstva lijeka, kvalitativni i kvantitativni aspekt predložene primjene u ljudi, Svi rezultati ispitivanja moraju biti vjerodostojni i primjenjivi. Ako je prikladno, treba upotrijebiti matematičke i statističke postupke obrade u planu eksperimentalnih metoda i u vrednovanju rezultata.
Osim toga, potrebno je dati informaciju o terapijskom i toksikološkom potencijalu lijeka.
(2) Za biološke lijekove, kao što su imunološki lijekovi i lijekovi dobiveni iz ljudske krvi i plazme, zahtjevi mogu biti prilagođeni pojedinačnom lijeku; a program potrebnih ispitivanja mora obrazložiti prijavitelj.
U određivanju programa ispitivanja mora se uzeti u obzir da:
– sva ispitivanja koja zahtijevaju opetovanu primjenu lijeka budu tako provedena, da se vodi računa o mogućoj indukciji ili interferenciji antitijela,
– da ispitivanja reproduktivne funkcije, embrio/fetalne i perinatalne toksičnosti, mutagenog i kancerogenog potencijala budu razmotrena. Kada su ostale tvari (izuzev djelatne tvari) razlog neželjenih pojava, validacija njihovog uklanjanja može zamijeniti druga ispitivanja.
(3) Toksikologija i farmakokinetika nedovoljno definirane pomoćne tvari koja se prvi puta primjenjuje mora biti ispitana.
(4) Kada postoji mogućnost značajne razgradnje tijekom čuvanja lijeka, mora se razmotriti toksikologija razgradnog produkta.

4.2.1. Farmakologija

Farmakološka ispitivanja moraju slijediti dva različita pristupa:
– prvo, postupke koji se odnose na predloženu terapijsku uporabu treba primjereno istražiti i opisati. Ako je moguće, treba izvoditi priznate i validirane in vivo i in vitro testove. Nove eksperimentalne tehnike moraju biti opisane do takvih pojedinosti koje omogućuju njihovo ponavljanje. Rezultate treba izraziti kvantitativno, koristeći npr., krivulja doza-učinak, krivulja vrijeme-učinak, itd. Dobivene rezultate, kada je moguće, potrebno je usporediti s podacima koji se odnose na tvar ili tvari sa sličnim terapijskom djelovanjem.
– drugo treba ispitati moguće neželjene farmakodinamičke učinke tvari na fiziološke funkcije. Ispitivanja trebaju biti izvedena u predviđenom terapijskom rasponu i iznad njega. Eksperimentalne tehnike, (osim ako su dio standardne procedure), moraju biti opisane do takvih detalja da se mogu ponoviti, a istraživač mora utvrditi njihovu valjanost. Svaku sumnju na promijenjeni odgovor koji rezultira iz ponovljene primjene tvari treba istražiti.
Za farmakodinamičku interakciju lijekova, ispitivanja kombinacija djelatnih tvari mogu biti potaknuta farmakološkom pretpostavkom i znacima terapijskog učinka. U prvom slučaju farmakodinamička ispitivanja trebaju pokazati interakcije koje u terapijskoj primjeni mogu biti korisne. U drugom slučaju gdje je znanstveno opravdanje za kombinaciju traženo kroz terapijsko eksperimentiranje, ispitivanje će odrediti da li očekivani učinci kombinacija mogu biti predočeni na životinjama, a značaj bilo kojeg od usporednih učinaka potrebno je istražiti.

4.2.2. Farmakokinetika

Farmakokinetičkim ispitivanjima prati se put djelatne tvari i njenih metabolita u organizmu, a podrazumijeva ispitivanja apsorpcije, raspodjele, metabolizma (biotransformacije) i izlučivanja navedene tvari.
Ispitivanja ovih različitih faza mogu biti provedena fizikalnim, kemijskim ili biološkim metodama, kao i promatranjem trenutne farmakodinamičke aktivnosti same tvari.
Podaci o raspodjeli i izlučivanju neophodni su:
– u slučajevima gdje su takvi podaci potrebni za određivanje doze u ljudi;
– za kemoterapijske tvari (antibiotici i slično) i
– za tvari čija upotreba zavisi o njihovim nefarmakodinamičkim učincima (npr. brojna dijagnostička sredstva i slično).
In vitro ispitivanja, također, mogu biti izvedena s prednošću uporabe humanog materijala u usporedbi s materijalom životinjskog podrijetla (npr. vezanje proteina, metabolizam, interakcija lijek-lijek).
Potrebno je farmakokinetičko ispitivanje svih farmakološki djelatnih tvari.
U slučaju novih kombinacija poznatih tvari koje su bile ispitivane u skladu s najnovijim znanstvenim saznanjima, farmakokinetička ispitivanja nisu nužna ako ispitivanja toksičnosti i terapijskih učinaka opravdavaju njihovo izostavljanje.
Farmakokinetički program mora biti izrađen na način koji će omogućiti usporedbu i ekstrapolaciju podataka dobivenih ispitivanjima životinja i ljudi.

4.2.3. Toksikologija

a) Toksičnost pojedinačne doze
Ispitivanje toksičnost pojedinačne doze podrazumijeva kvalitativno i kvantitativno ispitivanje toksičnih reakcija, koje mogu biti rezultat primjene pojedinačne doze djelatne tvari ili više tvari koje se nalaze u lijeku, u omjerima i fizičko-kemijskom stanju u kojima su nazočni u lijeku.
Ispitivanje toksičnosti pojedinačne doze mora biti izvedeno sukladno najnovijim znanstvenim saznanjima u području toksikologije.
b) Toksičnost ponovljenih doza
Ispitivanja toksičnosti nakon ponovljene doze trebaju otkriti fiziološke i/ili anatomsko-patološke promjene izazvane opetovanom primjenom ispitivane djelatne tvari ili kombinacije djelatnih tvari te odrediti povezanost promjena s doziranjem.
Potrebno je provoditi dvostruka ispitivanja: jedno kratkotrajno koje traje dva do četiri tjedna, i drugo dugotrajano ispitivanje. Trajanje dugotrajnog ispitivanja ovisit će o uvjetima kliničke primjene te o najnovijim znanstvenim saznanjima. Njegova svrha je opisati moguće štetne učinke na koje treba obratiti pozornost u kliničkim ispitivanjima.
c) Genotoksičnost
Svrha ispitivanja mutagenog i klastogenog potencijala je otkriti promjene koje tvar može prouzročiti u genetskom materijalu pojedinca ili stanica. Mutagene tvari mogu predstavljati opasnost za zdravlje budući da izlaganje istima nosi rizik izazivanja germinativne mutacije, s mogućom pojavom nasljednih poremećaja te s rizikom pojave somatskih mutacija uključujući one koje vode karcinomu. Ova ispitivanja su obvezna za svaku novu tvar.
d) Kancerogenost
Ispitivanja za otkrivanje kancerogenih učinaka potrebno je provoditi:
1. za svaki lijek čija je očekivana klinička primjena u svrhu produljenja života bolesnika, bilo da se primjenjuje u kontinuitetu ili intermitentno,
2. za lijekove za koje postoji sumnja o njihovom kancerogenom potencijalu, npr. lijekovi iste klase ili slične strukture ili prema ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza
3. Ispitivanja spojeva kojima je dokazana genotoksičnost nisu potrebna, jer postojeća kancerogenost za više vrsta sugerira opasnost i za ljude. Ako se takav lijek namjerava dugoročno primjenjivati u ljudi, dugotrajna ispitivanja mogu biti potrebna za otkrivanje ranog kancerogenog učinka.
e) Reproduktivna i razvojna toksičnost
Istraživanje mogućeg oštećenja muških ili ženskih reproduktivnih funkcija kao i štetnih učinaka na potomstvo potrebno je provoditi prikladnim ispitivanjima.
Ova ispitivanja uključuju ispitivanja učinka na reproduktivne funkcije odraslih muškaraca ili žena, ispitivanja toksičnih i teratogenih učinaka na svim razinama razvoja, od začeća do spolne zrelosti kao i skrivenih učinaka.
Izostavljanje ovih ispitivanja mora biti odgovarajuće opravdano.
Ovisno o indikaciji lijeka mogu biti opravdana dodatna ispitivanja koja se odnose na razvoj ploda tijekom primjene lijeka.
Ispitivanja embrio-fetalne toksičnosti je potrebno provoditi na dvije vrste sisavaca, od kojih jedna vrsta ne bi trebala biti iz roda glodavaca. Perinatalna i postnatalna ispitivanja treba provesti na najmanje jednoj vrsti. Ako je metabolizam lijeka u određene vrste poznat i sličan onom u ljudi, poželjno je uključiti tu vrstu u navedeno ispitivanje. Isto tako, poželjno je, da je jedna od vrsta ista kao ona u ispitivanjima toksičnosti ponovljene doze.
U trenutku podnošenja zahtjeva treba se uzeti u obzir obim znanstvenih spoznaja prilikom određivanja plana ispitivanja.
f) Lokalna podnošljivost
Svrha ispitivanja lokalne podnošljivosti je utvrditi da li su lijekovi (i djelatna tvar i pomoćne tvari) podnošljivi na dijelovima tijela, koji mogu doći u kontakt s lijekom kao rezultat njegove primjene u kliničkoj uporabi. Program ispitivanja treba biti takav da se bilo koji mehanički učinak primjene ili samo fizičko-kemijsko djelovanje lijeka može razlikovati od toksikoloških ili farmakodinamičkih učinaka.
Ispitivanje lokalne podnošljivosti potrebno je provoditi s lijekom koji je namijenjen za ljudsku uporabu, primjenjujući iste sastojke i/ili pomoćne tvari u kontrolnoj/kontrolnim skupini/skupinama. Ako je potrebno trebaju se uključiti kontrolne skupine s pozitivnom kontrolom.
Plan ispitivanja lokalne podnošljivosti (izbor vrsta, trajanje, učestalost i način primjene, doze) ovisit će o predmetu istraživanja i predloženim uvjetima primjene u kliničkoj uporabi. Ispitivanje reverzibilnosti lokalnih oštećenja treba provesti u slučaju potrebe.
Ispitivanja na životinjama mogu biti zamijenjena validiranim ispitivanjima u in vitro uvjetima čiji su rezultati usporedive kvalitete i primjenjivosti u svrhu procjene sigurnosti.
Za kemijske tvari koje se primjenjuju na koži kao i rektalno i vaginalno treba se procijeniti senzibilizirajući potencijal najmanje jednim od raspoloživih testova (test na zamorcima ili test limfnih čvorova).

MODUL 5 IZVJEŠĆA O KLINIČKIM ISPITIVANJIMA

5.1. Oblik i prikaz

Opći koncept dijela 5:
– Pregled sadržaja izvješća o kliničkim ispitivanjima
– Tablični prikaz svih kliničkih ispitivanja
– Izvješća o kliničkim ispitivanjima
– Izvješća o biofarmaceutskim ispitivanjima
– Izvješća o ispitivanju biološke raspoloživosti
– Izvješća o usporednom/komparativnom ispitivanju biološke raspoloživosti i bioekvivalencije
– Izvješće o ispitivanju međusobne ovisnosti/korelaciji in vitro – in vivo
– Izvješća o bioanalitičkim i analitičkim metodama
– Izvješća o ispitivanjima koja se odnose na farmakokinetiku u humanom materijalu
– Izvješća o ispitivanju vezanja za proteine plazme
– Izvješća o ispitivanjima metabolizma u jetri i ispitivanjima interakcija
– Izvješća o ispitivanjima u kojima su korišteni drugi humani biomaterijali
– Izvješća o farmakokinetičkim ispitivanjima na ljudima
– Izvješća o ispitivanju farmakokinetike i inicijalne podnošljivosti na zdravim ispitanicima
– Izvješća o ispitivanju farmakokinetike i inicijalne podnošljivosti na bolesnicima
– Izvješća o farmakokinetičkom ispitivanju intrinzičkog faktora
– Izvješća o farmakokinetičkom ispitivanju ekstinzičkog faktora
– Izvješća o farmakokinetičkom ispitivanju na populaciji
– Izvješća o farmakodinamičkim ispitivanjima na ljudima
– Izvješća o farmakodinamičkim i farmakokinetičkim/farmakodinamičkim ispitivanjima na zdravim ispitanicima
– Izvješća o farmakodinamičkim i farmakokinetičkim/farmakodinamičkim ispitivanjima na bolesnicima
– Izvješća o ispitivanjima djelotvornosti i sigurnosti
– Izvješća o kontroliranim kliničkim ispitivanjima koja se odnose na traženu indikaciju
– Izvješća o nekontroliranim kliničkim ispitivanjima
– Izvješća o analizama podataka iz više od jednog ispitivanja, uključujući bilo koju formalno integriranu analizu, meta-analizu i vezanu analizu
– Ostala izvješća o ispitivanjima
– Izvješća o iskustvima nakon stavljanja lijeka u promet
– Literaturni podaci

5.2. Sadržaj: osnovna načela i zahtjevi

Posebnu pažnju treba obratiti na sljedeće:
a) Klinički podaci moraju omogućiti donošenje zadovoljavajuće osnovanog i znanstveno valjanog mišljenja da li lijek zadovoljava kriterije za davanje odobrenja za stavljanje lijeka u promet. Posljedično, osnovni zahtjev je da treba dostaviti rezultate kliničkih ispitivanja, što znači i povoljne i nepovoljne.
b) Kliničkim ispitivanjima moraju uvijek prethoditi adekvatna farmakološka i toksikološka testiranja, koja se provode na životinjama u skladu sa zahtjevima Modula 4. Ispitivač se mora upoznati sa zaključcima proizašlim iz farmakoloških i toksikoloških ispitivanja te, stoga, podnositelj mu mora osigurati barem upute za ispitivača koja sadrži sve značajne podatke poznate prije početka kliničkog ispitivanja uključujući kemijske, farmaceutske i biološke podatke, toksikološke, farmakokinetske i farmakodinamske podatke kod životinja te rezultate ranijih kliničkih ispitivanja s adekvatnim podacima kojima se može opravdati priroda, stupanj i duljina trajanja predloženog ispitivanja; potpuna farmakološka i toksikološka izvješća dostavljaju se na zahtjev. Sve dostupne karakteristike materijala humanog i životinjskog porijekla trebaju se istražiti prije početka ispitivanja kako bi se osiguralo da se ne dogodi prijenos infektivnih agensa.
c) Nositelji odobrenja moraju pripremiti osnovnu dokumentaciju o kliničkom ispitivanju (uključujući test liste) koje vlasnici podataka moraju čuvati:
– najmanje 15 godina nakon završetka ili prekida ispitivanja,
– ili najmanje 2 godine nakon posljednjeg davanja odobrenja za stavljanje lijeka u promet,
– ili najmanje 2 godine nakon formalnog prekida kliničkog razvoja ispitivanog proizvoda.
Medicinsku dokumentaciju ispitanika treba čuvati sukladno Pravilniku o kliničkom ispitivanju i dobroj kliničkoj praksi (»Narodne novine«, broj 121/07.). Naručitelj kliničkog ispitivanja ili drugi vlasnik podataka treba čuvati svu ostalu dokumentaciju, koja pripada ispitivanju, toliko dugo koliko proizvod ima odobrenje za stavljanje u promet.
Ta dokumentacija uključuje:
– plan kliničkog ispitivanja, uključujući logičku podlogu, ciljeve te statistički plan i metodologiju kliničkog ispitivanja, s uvjetima pod kojima je provođeno i upravljano, pojedinosti o ispitivanom lijeku, upotrijebljenom referentnom lijeku i/ili placebu;
– standardne operativne procedure,
– sva pisana mišljenja o Planu i procedurama,
– uputu za ispitivača,
– test liste za svakog sudionika ispitivanja,
– završno izvješće,
– potvrda o nadzoru ako postoji.
Svaka promjena vlasnika podataka treba biti dokumentirana.
Svi podaci i dokumentacija treba biti dostupna na zahtjev sukladno odredbama Pravilnika o kliničkim ispitivanjima i dobroj kliničkoj praksi.
d) Dokumentacija svakog kliničkog ispitivanja mora sadržavati dovoljno detalja koji omogućuju donošenje objektivnog suda:
– Plan kliničkog ispitivanja, uključujući logičku podlogu, ciljeve te statistički plan i metodologiju kliničkog ispitivanja, s uvjetima pod kojima je provođeno i upravljano, pojedinosti o primijenjenom ispitivanom lijeku,
– potvrda o nadzoru ako postoji,
– popis ispitivača sa sljedećim podacima: ime, adresa, kvalifikacije i klinički zadaci, stanje do kojeg je ispitivanje provedeno i sakupljeni podaci o svakom pojedinom bolesniku, uključujući test liste za svakog sudionika ispitivanja
– završno izvješće potpisano od strane ispitivača, a za multicentrična ispitivanja, od strane svih ispitivača ili glavnog ispitivača.
e) Na zahtjev Agencije dostavljaju se pojedinosti gore navedene dokumentacije o kliničkim ispitivanjima.
Ispitivač treba, u svojim zaključcima na temelju eksperimentalnih dokaza, izraziti mišljenje o sigurnosti primjene proizvoda pod uobičajenim uvjetima, njegovoj podnošljivosti, njegovoj djelotvornosti i bilo kojem korisnom podatku vezano za indikacije i kontraindikacije, doziranje i prosječnom trajanju liječenja, kao i bilo kojoj posebnoj mjeri opreza, koju treba poduzeti za vrijeme liječenja, te kliničkim simptomima predoziranja. Prilikom izvještavanja o rezultatima kod multicentričnog ispitivanja, glavni ispitivač treba u svojem zaključku izraziti mišljenje o sigurnosti i djelotvornosti ispitivanog lijeka u ime svih centara.
f) Klinička zapažanja iz svakog ispitivanja trebaju biti sažeta tako da ukazuju na:
1) broj i spol liječenih ispitanika;
2) odabir i starosnu raspodjelu po skupinama bolesnika koji su ispitivani te usporednim test skupinama;
3) broju bolesnika preuranjeno isključenih iz ispitivanja te razlozi za takvo isključenje;
4) podatke o kontrolnoj skupini ukoliko su provedena kontrolirana ispitivanja prema gore navedenim uvjetima. Kontrolna skupina:
– nije primala terapiju
– primala placebo
– primala drugi lijek poznatog učinka
– primala drugu terapiju
5) učestalost uočenih nuspojava;
6) detalje koji se odnose na bolesnike koji mogu imati povećani rizik, npr. stariji, djeca, žene tijekom trudnoće ili menstruacije, ili oni čija fiziološka ili patološka stanja zahtijevaju posebno razmatranje;
7) parametre ili evaluacijske kriterije djelotvornosti i rezultate pod uvjetima tih parametara;
8) statističku evaluaciju rezultata kada to proizlazi iz dizajna ispitivanja i uključenih promjenjivih čimbenika
g) Dodatno, ispitivač uvijek treba svoja opažanja naznačiti na:
1) bilo kojem znaku navikavanja, ovisnosti ili poteškoća pri prestanku liječenja kod bolesnika;
2) bilo kojoj interakciji koja je bila opažena s drugim lijekom istovremeno primijenjenim;
3) kriterijima koji određuju isključivanje određenih bolesnika iz ispitivanja;
4) bilo kojem smrtnom ishodu koji nastupi tijekom ispitivanja ili unutar razdoblja praćenja.
h) Podaci o dokumentaciji koja se odnosi na novu kombinaciju djelatnih tvari moraju biti istovjetni onima potrebnim za nove lijekove i moraju biti potkrijepljeni dokazima o sigurnosti i djelotvornosti kombinacije.
i) Potpuno ili djelomično izostavljanje podataka mora biti obrazloženo. Ako se pojave neočekivani rezultati tijekom provođenja ispitivanja, moraju se započeti neklinička (toksikološka i farmakološka) ispitivanja odnosno postojeća revidirati.
j) Ako je lijek namijenjen dugotrajnoj primjeni, trebaju biti priloženi detaljni podaci o bilo kakvoj promjeni farmakološkog djelovanja nakon ponovljenog davanja, kao i utemeljenje dugotrajnog doziranja.

5.2.1. Izvješća o bioekvivalenciji

Izvješća o ispitivanju biološke raspoloživosti, izvješća o usporednom ispitivanju biološke raspoloživosti i bioekvivalencije, izvješća o in vitro i in vivo korelacijskom ispitivanju te bioanalitičke i analitičke metode trebaju biti dana.
Dodatno, ocjenu biološke raspoloživosti treba provesti kada je neophodno prikazati bioekvivalenciju generičkog lijeka.

5.2.2. Izvješća o ispitivanjima koja se odnose na farmakokinetiku u humanom materijalu

Humani biomaterijal jesu proteini, stanice, tkiva i pripadajući materijali dobiveni iz humanih izvora koji se upotrebljavaju in vitro ili ex vivo za ocjenu farmakokinetičkih značajki tvari lijeka.
S tim u vezi, trebaju biti dana izvješća o ispitivanju vezanja za proteine plazme, ispitivanjima metabolizma u jetri i ispitivanjima interakcija djelatne tvari te ispitivanjima u kojima su korišteni drugi humani biomaterijali.

5.2.3. Izvješća o farmakokinetičkim ispitivanjima na ljudima

a) Sljedeće farmakokinetičke značajke trebaju biti opisane:
– apsorpcija (brzina i opseg),
– raspodjela,
– metabolizam,
– eliminacija.
Klinički značajna obilježja uključujući implikaciju kinetičkih podataka za način doziranja posebno kod bolesnika, koji imaju povećani rizik, i razlika između ljudi i životinjskih vrsta upotrijebljenih u nekliničkim ispitivanjima trebaju biti opisana.
Kao dodatak standardnim farmakokinetičkim ispitivanjima višestrukih uzoraka, populacijske farmakokinetičke analize temeljene na rijetkim uzorcima tijekom kliničkog ispitivanja mogu također upućivati na pitanja o doprinosima unutarnjih i vanjskih čimbenika na raspoloživost u odnosu doza-farmakokinetički odgovor. Izvješća o farmakokinetičkim i inicijalnim ispitivanjima podnošljivosti na zdravim ispitanicima i bolesnicima, izvješća o farmakokinetičkim ispitivanjima kojima se ocjenjuje učinak intrinzičkih i ekstrinzičkih čimbenika te izvješća o farmakokinetičkim ispitivanjima na populaciji trebaju biti dani.
b) U slučaju da se lijek normalno primjenjuje istovremeno s drugim lijekovima, trebaju biti dani podaci o provedenim testiranjima zajedničke primjene kako bi se pokazala moguća modifikacija farmakološkog učinka.
Farmakokinetičke interakcije djelatne tvari i drugih lijekova ili tvari trebaju biti ispitane.

5.2.4. Izvješća o farmakodinamičkim ispitivanjima na ljudima

a) Treba biti prikazan farmakodinamički učinak u korelaciji s djelotvornošću uključujući:
− odnos doze i odgovora te njegov vremenski tijek,
− opravdanost za doziranje i uvjete primjene,
− mehanizam učinka ako je moguće.
Farmakodinamički učinak koji nije povezan s djelotvornošću treba biti opisan.
Opis farmakodinamičkih učinaka kod ljudi nije sam po sebi dovoljan za opravdanje zaključaka koji se odnose na bilo koji posebni potencijalni terapeutski učinak.
b) U slučaju da se lijek normalno primjenjuje istovremeno s drugim lijekovima, trebaju biti dani podaci o provedenim testiranjima zajedničke primjene kako bi se pokazala moguća modifikacija farmakološkog učinka.
Farmakokinetičke interakcije djelatne tvari i drugih lijekova ili tvari trebaju biti ispitane.

5.2.5. Izvješća o ispitivanjima djelotvornosti i sigurnosti

5.2.5.1. Izvješća o kontroliranim kliničkim ispitivanjima koja se odnose na traženu indikaciju

Općenito, klinička ispitivanja treba provesti kao »kontrolirana klinička ispitivanja« ako je moguće, randomizirana i ako je prikladno, u usporedbi s placebom i u usporedbi s lijekom s utvrđenom primjenom i dokazanom terapijskom vrijednošću; bilo koji drugi dizajn treba biti opravdan. Tretiranje kontrolnih skupina će se razlikovati od slučaja do slučaja i, također, će ovisiti o etičkim okolnostima i terapijskom području; prema tome, u nekim slučajevima, može biti primjerenije usporediti djelotvornost novog lijeka s lijekom s utvrđenom primjenom i dokazanom terapijskom vrijednošću, nego s učinkom placeba.
1) Što je više moguće, posebno u ispitivanjima u kojima se učinak lijeka ne može objektivno izmjeriti, treba poduzeti korake kako bi se izbjegli pristranost, uključujući metode slučajnog odabira i sljepoće/maskiranja.
2) Plan ispitivanja mora sadržavati temeljit opis statističkih metoda koje će se koristiti, broj i razloge za uključivanje bolesnika (uključujući proračune vrijednosti ispitivanja), stupanj važnosti, koji će se koristiti, te opis statističke jedinice. Mjere poduzete kako bi se izbjegla pristranost, posebno metode slučajnog odabira, trebaju biti dokumentirane. Uključivanje velikog broja ispitanika u ispitivanje ne smije se smatrati adekvatnom zamjenom za primjereno kontrolirano ispitivanje.
Podaci o sigurnosti primjene trebaju biti ocijenjeni, s posebnom pažnjom posvećenom događajima koji rezultiraju promjenama doze ili potrebom za istovremenim liječenjem, ozbiljnim štetnim događajima, događajima koji rezultiraju izuzećem ispitanika i smrtnim ishodima. Svaki bolesnik ili skupina bolesnika s povećanim rizikom trebaju biti identificirani i posebnu pažnju treba obratiti potencijalno osjetljivim bolesnicima koji mogu biti prisutni u malim brojevima, npr. djeca, trudnice, stariji, populacija s poznatim abnormalnostima metabolizma ili izlučivanja itd. Implikacija evaluacije sigurnosti primjene za moguću primjenu lijeka treba biti opisana.
5.2.5.2. Izvješća o nekontroliranim kliničkim ispitivanjima, izvješća o analizama podataka iz više od jednog ispitivanja i ostala izvješća o kliničkim ispitivanjima. Ukoliko postoje, trebaju biti priložena.
5.2.6. Izvješća o iskustvima nakon stavljanja lijeka u promet
Ako lijek već ima odobrenje za stavljanje u promet u drugim državama, trebaju biti priloženi podaci vezani za nuspojave predmetnog lijeka i lijekova koji sadrže istu djelatnu tvar(i) u odnosu na doze koje se primjenjuju u praksi.
5.2.7. Test liste i popis podataka o pojedinim pacijenatima iz kliničkih ispitivanja
Test liste i pojedinačni popisi podataka o pacijentima iz kliničkih ispitivanja treba slažu se prema istom redoslijedu kao i izvješća iz kliničkih ispitivanja te se označavaju prema ispitivanju.

DODATAK II

ZAHTJEVI I SADRŽAJ DOKUMENTACIJE ZA POSEBNE GRUPE LIJEKOVA

1. BIOLOŠKI LIJEKOVI

Derivati krvi i krvne plazme

Sadržaj Glavne dokumentacije o plazmi mora sadržavati sljedeće podatke:

1.

 

Porijeklo plazme

 

(i)

 

Podaci o centrima ili ustanovama sakupljanja krvi /plazme, uključujući informacije o inspekcijama i odobrenjima i epidemiološkim podacima o infekcijama krvlju prenosivih bolesti

 

(ii)

 

Podaci o centrima ili ustanovama u kojima se provodi ispitivanje pojedinačnih donacija plazme i pulova plazme, uključujući podatke o inspekcijama i odobrenjima

 

(iii)

 

Kriteriji za prihvaćanje/odbijanje davatelja krvi/plazme

 

(iv)

 

Podaci o sistemu koji omogućuje praćenje svake donacije od centra sakupljanja do gotovog lijeka i obratno

 

2.

 

Kakvoća i sigurnost plazme

 

(i)

 

Udovoljavanje zahtjevima monografije Europske farmakopeje

 

(ii)

 

Podaci o ispitivanjima na donacijama krvi /plazme i pulovima koja se odnose na biljege/markere zaraznih bolesti, koji uključuju metode ispitivanja, a u slučaju ispitivanja na plazma pulu i validacijske podatke o korištenim testovima.

 

(iii)

 

Tehnički podaci o spremnicima za sakupljanje krvi ili plazme, uključujući podatke o otopinama – antikoagulansima

 

(iv)

 

Uvjeti čuvanja i prijevoza plazme

 

(v)

 

Podaci o načinu vođenju evidencije o donacijama i /ili periodu karantene

 

(vi)

 

Karakteristike pulova plazme (veličina pula/broj donacija)

 

3.

 

Podaci o načinu suradnje proizvođača lijeka iz krvi /plazme s proizvođačem sirovine/centrom za frakcioniranje/preradom plazme odnosno načinu suradnje s centrima ili ustanovama sakupljanje i ispitivanja krvi/plazme, koji uključuju načine suradnje i usuglašene specifikacije

 

 

Dodatno, PMF mora sadržavati popis derivata krvi ili krvne plazme za koje je primjenjiv (odobreni lijekovi, lijekovi u postupku davanja odobrenja ili lijekovi u kliničkim ispitivanjima).

Lijekovi iz ljudske krvi ili plazme namijenjeni za ispitivanja na pacijentima moraju imati odobreni ODP/PMF.

 


Cjepiva

Sadržaj Glavne dokumentacije o antigenu cjepiva mora sadržavati sljedeće podatke:

 

Djelatna tvar

 

1.

 

Opći podaci koji uključuju podatke o udovoljavanju zahtjeva navedenim u važećoj monografiji/monografijama Europske farmakopeje

 

2.

 

Podaci o proizvodnji djelatne tvari: podaci o proizvodnom postupku, podaci o početnim supstancijama/izvornim tvarima, sirovinama, posebne mjere koje se odnose na TSE i slučajne agense, te podaci o pogonima i opremi

 

3.

 

Karakterizacija djelatne tvari

 

4.

 

Kontrola kakvoće djelatne tvari

 

5.

 

Referentni standardi i materijali

 

6.

 

Spremnik/Kontaktna ambalaža

 

7.

 

Stabilnost djelatne tvari

 


2. RADIOFARMACEUTICI I PREKURSORI

Specifični zahtjevi i načela za pripremu Modula 3, 4 i 5

2.1 Radiofarmaceutici

Modul 3

a) u kontekstu radionuklidnog kompleta, koji se radioobilježava nakon dostavljanja proizvođača, djelatnom tvari se smatra onaj dio formulacije koji nosi ili veže radionuklid. Opis proizvodnog postupka radiofarmaceutskih kitova treba uključivati pojedinosti o proizvodnji radionuklidnog kompleta i o preporučenim završnim postupcima kojima nastaje radioaktivni lijek. Potrebni zahtjevi radionuklida trebaju biti opisani u skladu, gdje je bitno, s općom monografijom ili posebnom monografijom Ph.Eur. Dodatno treba opisati sve tvari bitne za radioobilježavanje. Također treba opisati strukturu radioobilježene tvari. Za radionuklide treba obrazložiti uključene nuklearne reakcije. U generatoru se i »majka« i »kći« radionuklida smatraju djelatnim tvarima.
b) treba navesti pojedinosti o prirodi radionuklida, identitetu izotopa, mogućim onečišćenjima, nosaču, uporabi i specifičnoj aktivnosti.
c) polazne sirovine uključuju ciljne tvari za zračenje.
d) treba uzeti u obzir kemijsku/radiokemijsku čistoću i njen odnos prema bioraspoloživosti.
e) treba opisati čistoću radionuklida, radiokemijsku čistoću i specifičnu aktivnost.
f) za generatore su potrebne pojedinosti o ispitivanju za »majku« i »kći« radionuklida. Za generator-eluate treba navesti ispitivanja za »majku« radionuklida i za druge dijelove sustava generatora.
g) zahtjev da se sadržaj djelatne tvari izrazi kao masa svih djelatnih tvari može se primijeniti samo na radionuklidne komplete. Za radionuklide radioaktivnost treba izraziti u Bekerelima na određeni dan i, ukoliko je potrebno, vrijeme s naznakom vremenske zone. Treba navesti i vrstu zračenja.
h) za radionuklidne komplete, zahtjev kakvoće gotovog lijeka treba uključivati ispitivanja svojstava lijeka nakon radioobilježavanja. Treba uključiti odgovarajuća ispitivanja radiokemijske i radionuklidne čistoće radioobilježene tvari. Treba identificirati i odrediti sadržaj svake osnovne tvari za radioobilježavanje.
i) Treba priložiti podatke o stabilnosti za generatore radionuklida, kitove radionuklida i radioobilježene lijekove. Također treba dokumentirati stabilnost tijekom primjene radiofarmaceutskog lijeka u višedoznom spremniku.

Modul 4

Smatra se da toksičnost može biti povezana s dozom zračenja. U dijagnozi, to je posljedica korištenja radiofarmaceutika; u terapiji, to je željeno svojstvo. Procjena sigurnosti i djelotvornosti radiofarmaceutika stoga treba obuhvatiti zahtjeve za lijek i s gledišta dozimetrije zračenja. Treba dokumentirati izloženost organa/tkiva zračenju. Procjenu absorbirane doze zračenja treba izračunati prema specifičnom, internacionalno poznatom sustavu kod pojedinog puta primjene.

Modul 5

Treba navesti rezultate kliničkih ispitivanja, gdje je primjenjivo, ili pak u kliničkim sažecima opravdati njihovo izostavljanje.
2.2. Radiofarmaceutski prekursori za radioobilježavanja
U posebnom slučaju radiofarmaceutskog prekursora namijenjenog isključivo za radioobilježavanja, osnovna je svrha priložiti podatke koji će upućivati na moguće posljedice zbog nedovoljne učinkovitosti radioobilježavanja ili in vivo disocijacije radioobilježenog konjugata, npr. pitanja vezana uz djelovanje nastalo u pacijenta zbog slobodnog radionuklida. Nadalje, također je potrebno dostaviti značajne podatke koji se odnose na profesionalne rizike, npr. izloženost zračenju bolničkog osoblja i okoline. Posebno treba navesti sljedeće podatke ukoliko je potrebno:

Modul 3

U pripremi Modula 3 treba primijeniti navedeno iz točke 2.1. (od a do i) i za radiofarmaceutske prekursore

Modul 4

Što se tiče toksičnosti pojedinačne i ponovljene doze, treba navesti rezultate ispitivanja provedenih u skladu s dobrom laboratorijskom praksom, osim ako nije drugačije opravdano. Studije ispitivanja mutagenosti radionuklida ne smatraju se pogodnim u ovom posebnom slučaju. Treba prikazati podatke koji se odnose na kemijsku toksičnost i dispoziciju odgovarajućeg »hladnog« nuklida.

Modul 5

Klinički podaci dobiveni kliničkim studijama u kojima se koristio prekursor sam po sebi ne smatraju se značajnima u specifičnim slučajevima radiofarmaceutskog prekursora namijenjenog isključivo za svrhu radioobilježavanja. Međutim, treba prikazati podatke koji dokazuju kliničku korisnost radiofarmaceutsog prekursora kad je vezan na odgovarajuće molekule nosače.

3. HOMEOPATSKI PROIZVODI

Modul 3

Specifični zahtjevi i načela za pripremu Modulu 3 za homeopatski proizvod.
a) Nazivlje
Latinski naziv homeopatskog izvora naveden u dokumentaciji podnijetoj uz zahtjev za davanje odobrenja mora biti usklađen s latinskim naslovom monografije u Europskoj farmakopeji ili, u odsutnosti iste, u farmakopeji države članice Europske unije. Ukoliko je bitno, navode se i tradicionalni/uvriježeni nazivi koji se koriste u svakoj zemlji članici.
b) Provjera polaznih sirovina
Priloženi podaci i dokumenti o polaznim sirovinama, tj. svim korištenim sirovinama uključujući one polazne i međuproizvode sve do konačnog razrjeđenja ugrađenog u gotov proizvod, trebaju dodatno sadržavati podatke o homeopatskom izvoru.
Opće zahtjeve kakvoće potrebno je primijeniti na sve polazne sirovine kao i na međukorake postupka proizvodnje sve do konačnog razrjeđenja ugrađenog u gotov proizvod. Ukoliko je moguće, potrebno je provesti određivanje sadržaja ako su prisutne toksične sastavnice i ako se kakvoća zbog visokog stupnja razrjeđenja ne može provjeriti na konačnom razrjeđenju ugrađenom uproizvod. Svaki korak postupka proizvodnje od polaznih sirovina do konačnog razrjeđenja ugrađenog u gotov proizvod u potpunosti se mora opisati.
U slučaju prisutnosti razrjeđenja, svaki korak razrjeđivanja treba provesti u skladu s metodama homeopatske proizvodnje propisanima važećom monografijom Europske farmakopeje ili, u odsutnosti iste, farmakopejom zemlje članice.
c) Provjera/ispitivanje gotovog proizvoda
Opće zahtjeve kakvoće potrebno je primijeniti na homeopatski proizvod, dok svako izuzeće treba biti dobro opravdano od strane podnositelja.
Potrebno je provesti identifikaciju i određivanje sadržaja sastavnica od toksikološkog značaja. Ukoliko se može opravdati da identifikacija i/ili određivanje sadržaja sastavnica od toksikološkog značaja nije moguće zbog njihova razrjeđenja u gotovom proizvodu, kakvoću treba potvrditi kroz cjelovitu validaciju postupka proizvodnje i razrjeđivanja.
d) Ispitivanje stabilnosti
Stabilnost gotovog proizvoda mora biti predočena. Podaci o stabilnosti homeopatskih izvora uglavnom su prenosivi na dobivena razrjeđenja/trituracije. Ukoliko zbog stupnja razrjeđenja nije moguće provesti identifikaciju i određivanje sadržaja djelatnih tvari, u obzir se mogu uzeti podaci o stabilnosti farmaceutskog oblika.

Modul 4

Specifični zahtjevi i principi za pripremu Modulu 4 za homeopatski proizvod.
Svako izostavljanje podataka mora biti opravdano, npr. mora biti priloženo opravdanje zašto prikaz prihvatljive razine sigurnosti primjene može biti podrška (odlučivanju) iako neka istraživanja nedostaju.

4. BILJNI LIJEKOVI

Modul 3

Zahtjevi za biljne lijekove trebaju sadržavati potpunu dokumentaciju s uključenim sljedećim posebnostima.
(1) Biljne tvari i biljni pripravci
Izraze ‘biljne tvari i pripravci’ treba smatrati istovjetnima izrazima ‘biljne droge i biljni pripravci’, sukladno definiciji u Europskoj farmakopeji.
U pogledu nazivlja biljne tvari treba navesti binomni znanstveni naziv biljke (rod, vrste, podvrsta i autor) i kemotip (gdje je primjenjivo), dijelove biljaka, opis biljne tvari, ostale nazive (sinonime navedene u drugim farmakopejama) i laboratorijsku oznaku.
U pogledu nazivlja biljnog pripravka treba navesti binomni znanstveni naziv biljke (rod, vrste, podvrsta i autor) i kemotip (gdje je primjenjivo), dijelove biljaka, opis biljnog pripravka, omjer biljne tvari prema pripravku, ekstrakcijsko otapalo(a), ostale nazive (sinonime navedene u drugim farmakopejama) i laboratorijsku oznaku.
Za prikaz dijela o građi biljnih droga i pripravaka treba priložiti, gdje je primjenjivo, fizički oblik te opis sastavnica poznatog terapijskog djelovanja ili markera (molekulska formula i relativna molekulska masa, strukturna formula uključujući relativnu i apsolutnu stereokemiju) kao i drugih sastavnica.
Za prikaz dijela o proizvodnji biljne droge treba priložiti, gdje je pri­mjereno, naziv, adresu i odgovornost pojedinog dobavljača, uključu­jući suradne/ugovorne dobavljače, i svakog predloženog mjesta ili podružnice koja sudjeluje u proizvodnji/sakupljanju i provjeri biljne droge.
Za prikaz dijela o proizvodnji biljnog pripravka treba priložiti, gdje je primjereno, naziv, adresu i odgovornost pojedinog proizvođača, uključujući one suradne/ugovorne, i svakog predloženog mjesta ili podružnice koja sudjeluje u proizvodnji i provjeri biljnog pripravka.
U pogledu opisa postupka proizvodnje i procesne kontrole za biljnu tvar, priloženi podaci trebaju na odgovarajući način opisati dobivanje i sakupljanje biljne vrste, uključujući zemljopisno porijeklo ljekovite biljke te uvjete uzgoja, sabiranja, sušenja i čuvanja.
U pogledu opisa postupka proizvodnje i procesne kontrole za biljni pripravak, priloženi podaci trebaju na odgovarajući način opisati postupak proizvodnje pripravka, uključujući opis dobivanja, otapala i reagensa, faza pročišćavanja i standardizacije.
U pogledu razvoja postupka proizvodnje treba priložiti, gdje je primjereno, kratki sažetak koji opisuje razvoj biljnih tvari i pripravaka, uzimajući u obzir predloženi način primjene i uporabu lijeka. Treba razmotriti, gdje je primjereno, rezultate usporedbe fitokemijskog sastava biljnih droga i pripravaka korištenih u pratećim literaturnim podacima i biljnih droga i pripravaka sadržanih u biljnom lijeku.
U pogledu razjašnjenja strukture i drugih osobina biljne droge treba priložiti podatke o botaničkoj, makroskopskoj, mikroskopskoj i fitokemijskoj karakterizaciji te, ako je potrebno, i biološkoj aktivnosti.
U pogledu razjašnjenja strukture i drugih osobina biljnog pripravka treba priložiti podatke o fito- i fizičko-kemijskoj karakterizaciji te, ako je potrebno, i biološkoj aktivnosti.
Gdje je primjenjivo, zahtjevi kakvoće i analitički postupci za ispitivanje biljnih tvari i pripravaka trebaju biti priloženi.
U pogledu validacije analitičkih postupaka treba priložiti, gdje je primjereno, dokumentaciju o analitičkoj validaciji, uključujući eksperimentalne podatke za analitičke postupke kojima se ispituju biljne tvari i biljni pripravci.
U pogledu analize serija treba priložiti, gdje je primjereno, opis serija i rezultate analize serija biljnih tvari i biljnih pripravaka, uključujući one za farmakopejske tvari.
Gdje je primjenjivo, treba priložiti opravdanost zahtjeva kakvoće biljnih tvari i biljnih pripravaka.
Gdje je primjenjivo, treba priložiti podatke o poredbenim tvarima korištenim za ispitivanje biljnih tvari i biljnih pripravaka.
Kada je biljna tvar ili biljni pripravak opisan monografijom Europske farmakopeje, podnositelj može podnijeti zahtjev za dobivanje Ovjernice Ph. Eur. o prikladnosti koju izdaje Europsko ravnateljstvo za kakvoću lijekova i zdravstvenu skrb.
(2) Biljni lijekovi
U pogledu razvoja formulacije treba priložiti, gdje je primjereno, kratki sažetak koji opisuje razvoj biljnog lijeka, uzimajući u obzir predloženi način primjene i uporabu lijeka. Treba razmotriti, gdje je primjereno, rezultate usporedbe fitokemijskog sastava proizvoda korištenog u pratećim literaturnim podacima i biljnog lijeka za koji je podnesen zahtjev.

5. LIJEKOVI ZA NAPREDNU TERAPIJU

Lijekovi za naprednu terapiju su temeljeni na proizvodnim postupcima usmjerenim na različite biomolekule dobivene transferom gena i/ili biološki unaprijeđene terapeutske modificirane stanice kao djelatne tvari ili kao dijelove djelatnih tvari.
Za ovu vrstu lijekova potrebno je dostaviti Module 1 do 5 dokumentacije. S obzirom na oprez od mogućeg otpuštanja genetski modificiranih organizama u okoliš, potrebno je obratiti pozornost na postojanost genetski modificiranih organizama kod primatelja i na moguću replikaciju i/ili modifikaciju genetski modificiranih organizama prilikom otpuštanja u okoliš. Podatke koji se tiču rizika za okoliš potrebno je priložiti u dodatku Modulu 1.

5.1. LIJEKOVI ZA GENSKU TERAPIJU (LJUDSKI I KSENOGENETSKI)

Lijekovima za gensku terapiju smatraju se lijekovi dobiveni pomoću seta proizvodnih postupaka koji se temelje na in vivo ili ex vivo transferu profilaktičkih, dijagnostičkih ili terapeutskih gena (dijelovi nukleinske kiseline) u ljudske ili životinjske stanice te na naknadnoj genskoj ekspresiji in vivo. Mehanizam transfera gena uključuje ekspresijski sustav sadržan u vektoru, odnosno u sustavu za prijenos, koji može biti virusnog ili nevirusnog porijekla. Vektor također može biti inkorporiran u ljudske ili životinjske stanice.

5.2. LIJEKOVI ZA TERAPIJU SOMATSKIM STANICAMA (LJUDSKI I KSENOGENETSKI)

Lijekovima za terapiju somatskim stanicama smatraju se lijekovi koji uključuju korištenje autolognih (dobiveni od samog bolesnika), alogenih (dobiveni od drugih ljudi) ili ksenogenih (dobiveni iz životinja) živih somatskih stanica, čije su biološke karakteristike značajno izmijenjene, kao rezultat manipulacije navedenih stanica, u svrhu postizanja terapeutskog, dijagnostičkog ili preventivnog učinka, pomoću metaboličkih, farmakoloških i imunoloških postupaka. Navedena manipulacija uključuje ekspanziju ili aktivaciju autolognih stanica ex vivo (adoptivna imunoterapija) te upotrebu alogenih i ksenogenih stanica povezanih sa medicinskim proizvodima koji se koriste ex vivo ili in vivo (npr. mikrokapsule, intrinzičke matriks forme, biorazgradive ili ne).
Dokumentaciju za lijekove za naprednu terapiju potrebno je prirediti u skladu s najnovijim znanstvenim spoznajama.

DODATAK III

SADRŽAJ STANDARDNOG TEHNIČKOG DOKUMENTA

DIO I

 

SAŽETAK DOKUMENTACIJE

 

I A

 

ADMINISTRATIVNI PODACI – OBRAZAC PRIJAVE ZA DAVANJE ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

 

I B

 

SAŽETAK OPISA SVOJSTAVA LIJEKA, OZNAČAVANJE I UPUTA

 

I B 1

 

Sažetak opisa svojstava lijeka

 

I B 2

 

Pakovanje, označavanje i uputa

 

I B 3

 

Sažetak opisa svojstava lijeka odobrenog u zemlji, a po potrebi i u drugim zemljama

 

I C

 

IZVJEŠĆA STRUČNJAKA

 

I C 1

 

Izvješće stručnjaka o kemijskoj, farmaceutskoj i biološkoj dokumentaciji

 

I C 2

 

Izvješće stručnjaka o farmakološko-toksikološkoj dokumentaciji

 

I C 3

 

Izvješće stručnjaka o kliničkoj dokumentaciji

 

DIO II

 

KEMIJSKA, FARMACEUTSKA I BIOLOŠKA DOKUMENTACIJA

 

II A

 

Sastav lijeka

 

II A 1

 

Proizvodna receptura

 

II A 2

 

Unutarnje pakovanje

 

II A 3

 

Sastav lijeka za klinička ispitivanja

 

II A 4

 

Razvoj farmaceutskog oblika

 

 

 

II B

 

Postupak proizvodnje

 

II B 1

 

Receptura proizvodne serije

 

II B 2

 

Proizvodni postupak (s procesnom kontrolom i dijagramom toka)

 

II B 3

 

Validacija proizvodnog postupka

 

 

 

II C

 

Provjera kakvoća sirovina

 

II C 1

 

Djelatna tvar

 

II C 1.1

 

Zahtjevi kakvoće i analitički postupci

 

II C 1.2

 

Znanstveni podaci

 

II C 1.2.1

 

Nomenklatura

 

II C 1.2.2

 

Opis i strukturna formula

 

II C 1.2.3

 

Proizvodni postupak

 

II C 1.2.4

 

Procesna kontrola

 

II C 1.2.5

 

Razvojna kemija

 

II C 1.2.6

 

Onečišćenja

 

II C 1.2.7

 

Rezultati analize proizvodnih serija

 

 

 

II C 2

 

Pomoćne tvari

 

II C 2.1

 

Zahtjevi kakvoće i analitički postupci

 

II C 2.2

 

Znanstveni podaci

 

 

 

II C 3

 

Unutarnje pakovanje

 

 

 

II D

 

Provjera kakvoća intermedijera

 

 

 

II E

 

Provjera kakvoće gotovog lijeka

 

II E 1

 

Zahtjevi kakvoće i analitički postupci

 

II E 1.1

 

Zahtjev kakvoće i analitički postupci za puštanje lijeka u promet

 

II E 1.2

 

Analitički postupci

 

II E 2

 

Znanstveni podaci

 

II E 2.1

 

Validacija analitičkih postupaka i osvrt na izbor analitičkih postupaka i standarda

 

II E 2.2

 

Rezultati analize proizvodnih serija

 

II F

 

Stabilnost

 

II F 1

 

Ispitivanje stabilnosti djelatne tvari

 

II F 2

 

Ispitivanje stabilnosti gotovog lijeka

 

 

 

II G

 

Bioraspoloživost / bioekvivalencija

 

 

 

II H

 

Procjena rizika za okolinu za lijekove koji sadrže GMO

 

 

 

II Q

 

Ostali podaci

 

 

 

DIO III

 

FARMAKOLOŠKO-TOKSIKOLOŠKA DOKUMENTACIJA

 

III A

 

Toksičnost

 

III A 1

 

Pojedinačna doza

 

III A 2

 

Ponovljena doza

 

 

 

III B

 

Ispitivanje utjecaja na reprodukciju

 

 

 

III C

 

Embrio-fetalna i perinatalna toksičnost

 

 

 

III D

 

Mutageni potencijal

 

 

 

III E

 

Kancerogeni potencijal

 

 

 

III F

 

Farmakodinamika

 

III F 1

 

Farmakodinamski učinci u predloženim indikacijama

 

III F 2

 

Opća farmakodinamika

 

III F 3

 

Interakcije

 

 

 

III G

 

Farmakokinetika

 

III G 1

 

Farmakokinetika nakon jedne doze

 

III G 2

 

Farmakokinetika nakon ponavljane primjene

 

III G 3

 

Raspodjela u normalnih i trudnih životinja

 

III G 4

 

Biotransformacija

 

 

 

III H

 

Lokalna podnošljivost (toksičnost)

 

 

 

III Q

 

Ostali podaci

 

 

 

III R

 

Procjena rizika za okolinu za lijekove koji ne sadrže GMO

 

DIO IV

 

KLINIČKA DOKUMENTACIJA

 

IV A

 

Klinička farmakologija

 

IV A 1

 

Farmakodinamika

 

IV A 2

 

Farmakokinetika

 

 

 

IV B

 

Klinička iskustva

 

IV B 1

 

Kliničke studije

 

IV B 2

 

Postmarketinško iskustvo

 

IV B 3

 

Objavljena i neobjavljena literatura

 

 

 

IV Q

 

Ostali podaci

 



DODATAK IV.

SAŽETAK OPISA SVOJSTAVA LIJEKA

Sažetak opisa svojstava lijeka sadržava navedenim redoslijedom sljedeće podatke:

1. NAZIV GOTOVOG LIJEKA

Naziv lijeka sastoji se od naziva gotovog lijeka kojeg slijede doza i farmaceutski oblik.
Različite doze istog lijeka navode se na isti način uz iste jedinice.
Kod lijekova koji sadržavaju više djelatnih tvari u pravilu se svaka pojedinačna tvar izražava istim jedinicama.

2. KVALITATIVNI I KVANTITAVNI SASTAV

Kvalitativan sastav
Navode se uobičajena imena to jest prema preporuci Svjetske zdravstvene organizacije međunarodna nezaštićena imena (INN) s oblikom soli ili hidrata, ako je primjenjivo, imena prema Hrvatskoj farmakopeji ili u nedostatku istih druga uobičajena imena. U nedostatku uobičajenih imena navodi se točno znanstveno ime ili u nedostatku znanstvenog imena mora se navesti na koji način i iz kojih polaznih sirovina je priređena djelatna tvar.
Kvantitativan sastav
Količina djelatne tvari mora se izraziti po jediničnoj dozi, jedinici volumena ili jedinici mase.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Navodi se prema normiranim izrazima Hrvatske farmakopeje
Preporuča se navođenje izgleda lijeka u posebnom odjeljku kao i dodatne informacije poput pH-vrijednosti, osmolalnosti i drugo.
U slučaju kada se lijek priređuje neposredno prije uporabe potrebno je navesti izgled prije pripreme. Izgled lijeka pripremljenog za uporabu navodi se u dijelu 4.2.

4. KLINIČKI PODACI

4.1. Terapijske indikacije

Indikacija/e se mora/ju jasno navesti i definirati ciljnu bolest ili stanje kako bi se jasno razlikovala indikacija liječenja (simptomatsko, kurativno ili liječenje koje utječe na modifikaciju razvoja ili progresije bolesti), indikacija prevencije (primarna ili sekundarna) te dijagnostička indikacija. Kada je prikladno, potrebno je definirati ciljnu populaciju, posebno u slučaju postojanja ograničenja.
Rezultati iz naknadno provedenih ispitivanja, koji pružaju dodatnu definiciju ili podatke o odobrenoj indikaciji, mogu se navesti u dijelu 5.1. Sažetka opisa svojstava lijeka (u daljnjem tekstu: Sažetak).
Obvezni zahtjevi vezani uz primjenu lijeka, a koji nisu navedeni u ostalim prikladnijim dijelovima Sažetka, mogu se navesti ovdje (npr. istovremene dijetetske mjere, promjene načina života, primjena drugih lijekova).
Indikacija mora sadržavati dobnu granicu kada je lijek indiciran za specifičnu dobnu skupinu.

4.2. Doziranje i način primjene

Ako postoje razlike navodi se doziranje za svaku starosnu kategoriju bolesnika, za bolesnike s zatajenjem bubrega ili jetre, za bolesnike s drugim bolestima.
Ako postoje ograničenja primjene lijeka, na početku ovog dijela treba opisati stanja kod kojih vrijede ograničenja.
Doziranje mora biti jasno navedeno za sve načine/putove primjene i za sve indikacije.
Potrebno je precizirati preporuke za doziranje putem intervala doziranja na prikladan način (npr. mg, mg/kg, mg/m2) za svaku dobnu skupinu kada je to prikladno.
Kratki, bitni naputci za pravilnu primjenu navode se ovdje.
Kada je prikladno, potrebno je navesti sljedeće:
– maksimalno preporučena pojedinačna, dnevna i/ili ukupna doza,
– potreba za titriranjem doze,
– normalno trajanje primjene i bilo kakva ograničenja trajanja te, ako je bitno, potreba za postepeno smanjenje doze ili savjet o prekidu primjene,
– savjet o postupku u slučaju propuštanja jedne ili više doza,
– savjet o preventivnim mjerama kako bi se izbjegle određene nuspojave s pozivanjem na dio 4.4. Sažetka,
– unos lijeka u odnosu na unos hrane,
– savjet o ponovljenoj primjeni s podacima o intervalima između kura liječenja ako je prikladno,
– interakcije koje zahtijevaju specifičnu prilagodbu doze s navođenjem odgovarajućeg dijela Sažetka (na primjer dio 4.4, 4.5, 4.8, 5.1, 5.2).
Dodatni podaci o posebnim populacijama
Dostupni, bitni podaci o posebnim populacijama, kao što su bolesnici sa oštećenjem funkcije bubrega/jetre, stariji bolesnici ili pedijatrijski bolesnici trebaju biti navedeni u ovom dijelu.
Oštećenje funkcije bubrega/jetre
Prilagodbe doza kod specifičnih skupina bolesnika moraju biti opisane, a koje se odnose na na primjer:
– zatajenje bubrega, preporuke za doziranje trebaju se odnositi na, što je preciznije moguće, isključujuće vrijednosti biokemijskih pokazatelja bubrežnog oštećenja, a na temelju rezultata provedenih kliničkih ispitivanja,
– bolest jetre, naznačena prema bolesnicima uključenim u ispitivanjima uz definicije korištene u ispitivanjima (npr. Child-Pugh stupanj),
– ostale konkomitantne bolesti.
Pedijatrijska populacija
Ovaj odlomak mora biti prisutan ako je lijek namijenjen primjeni kod djece.
Moraju se dati podaci o različitim podskupinama djece.
Dobna ograničenja trebaju odražavati ocjenu dostupne dokumentacije i odnositi se na dobne skupine za koje je preporučeno različito doziranje. Dani podaci se trebaju odnositi na dobne skupine za koje je pokazana zadovoljavajuća učinkovitost i sigurnost. Ako je neophodno za nedonoščad i novorođenčad, dani podaci trebaju uzeti u obzir gestacijsku ili postkoncepcijsku dob.
Ispitivani i zadovoljavajući program doziranja koji je bio primjenjen u kliničkom ispitivanju treba biti opisan u ovom dijelu. Uzimajući u obzir dostupne pedijatrijske formulacije, doza može biti povezana s tjelesnom težinom ili tjelesnom površinom.
Ako pedijatrijska indikacija nije odobrena, preporuča se uključivanje sljedećeg teksta:
a. <lijek> se ne preporuča za primjenu kod djece <iznad> <ispod> dobi < > s obzirom na <manjak> <nedostatak> podataka o sigurnosti i/ili učinkovitosti (dob je potrebno precizirati) (s mogućim pozivanjem na dio 5.1. i/ili 5.2. Sažetka),
b. Iskustva kod djece su ograničena. Nema iskustva o primjeni kod djece. Vidi dio 4.4. i 5.2. Sažetka,
c. Primjena kod djece – nema relevantne indikacije za primjenu kod djece (kada indikacija nije relevantna za ovu populaciju),
d. <lijek> je kontraindiciran kod djece (pozivanje na dio 4.3. Sažetka).
Ako lijek nije ispitivan na pedijatrijskoj populaciji ili su podaci, na temelju kojih bi se odobrila primjena kod djece, nedostatni, potrebno je istaknuti kako se ne preporuča primjena u pedijatrijskim dobnim skupinama dok dodatni podaci ne budu dostupni. Ako su dostupne, dodatne informacije o primjeni u pedijatrijskim dobnim skupinama mogu biti uključene u dijelove 4.4., 5.1. ili 5.3. Sažetka te se na njih poziva. U izuzetnim slučajevima kada lijek s formulacijom namijenjenoj odraslima uključuje indikaciju i način primjene kod djece ili uključuje barem preporuke za način primjene kod djece, a adekvatna formulacija lijeka namijenjena djeci se ne može proizvesti znanstveno utemeljenim načinom, potrebne upute za improvizirani pripravak moraju se uključiti u dio 6.6. Sažetka sa pozivanjem na dio 4.2. Sažetka.

4.3. Kontraindikacije

Navode se stanja u kojima bolesnik ne bi trebao uzimati lijek. Uz preosjetljivosti na lijek ili pomoćne tvari moraju se posebno naglasiti i ostali slučajevi kada se lijek ne smije koristiti.
U ovom dijelu se moraju navesti situacije kada se lijek ne smije primijeniti zbog sigurnosnih razloga. Takvi slučajevi mogu uključivati određene kliničke dijagnoze, druge bolesti, demografske čimbenike (npr. spol, dob) ili predisponirajuće čimbenike (npr. metaboličke ili imunološke čimbenike, prijašnje nuspojave na lijek ili klasu lijekova). To mora biti jasan, nedvosmislen i razumljiv pregled takvih slučajeva.
Moraju se navesti drugi lijekovi ili klase lijekova, koje se ne smiju primjenjivati istovremeno ili uzastopno a temelje se na dostupnim podacima ili čvrstim teoretskim razlozima. Ako je primjenjivo, potrebno je pozvati se na dio 4.5. Sažetka.
Općenito, populacije bolesnika, koje nisu ispitivane u kliničkim ispitivanjima, trebaju se spomenuti u dijelu 4.4. Sažetka, a ne u ovom dijelu osim ukoliko se mogu pretpostaviti sigurnosni ishodi prilikom uzimanja lijeka (npr. tvar koja se izlučuje putem bubrega s uskim terapeutskim granicama kod bolesnika sa zatajenjem bubrega). Ako međutim postoje bolesnici koji su tijekom kliničkih ispitivanja bili isključeni radi toga što je došlo do kontraindikacija zbog razvoja ozbiljnih sigurnosnih pitanja, oni se u ovom dijelu trebaju spomenuti. Treba se pozvati na dio 4.5. Sažetka, ako je primjenjivo.
Samo ako je trudnoća strogo kontraindicirana, treba ju navesti u ovom dijelu, a inače se navodi u dijelu 4.6. Sažetka u kojem se treba pozvati na druge dijelove Sažetka i daljnje podatke.
Preosjetljivost na bilo koju pomoćnu tvar ili zaostatke iz postupka proizvodnje treba biti navedena, kao i kontraindikacije na prisutne pomoćne tvari navedene u Popisu pomoćnih tvari (Dodatak VI).
Za biljne lijekove treba se navesti kao kontraindikacija preosjetljivost i na druge biljke iste porodice ili druge dijelove iste biljke, kada je to primjenjivo.

4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Navode se mjere opreza koje treba poduzimati bolesnik i osoba koja primjenjuje lijek. Redoslijed upozorenja i mjera opreza treba biti određen prema važnosti podataka o sigurnosti.
Točan sadržaj ovog dijela će biti različit za svaki lijek i terapijska stanja kojima je namijenjen. Preporuča se uključiti sljedeće dijelove ako su bitni za specifični produkt. Skupine bolesnika, kod kojih je primjena lijeka kontraindicirana, treba se navesti samo u dijelu 4.3. Sažetka i ne ponavljati u ovom dijelu.
Niže opisani dijelovi trebaju biti opisani kako slijedi:
– stanja u kojima primjena lijeka može biti prihvatljiva uz uvjet da su posebni uvjeti za primjenu ispunjeni,
– posebne skupine bolesnika, kao što su stariji i djeca, kod kojih je vjerojatno da će iskusiti nuspojave povezane s lijekom ili klasom lijekova prilikom normalnih stanja primjene, na primjer određene dobne skupine, bolesnici s oštećenjem bubrega i jetre (uključujući stupanj oštećenja, kao što je blag, umjeren ili težak) ili zatajenjem srca (uključujući NYHA klasifikaciju),
– okolnosti pri kojima svi bolesnici imaju rizik od razvoja određene nuspojave, ali se njena učestalost i ozbiljnost razlikuju u određenim populacijama,
– ozbiljne nuspojave na koje treba upozoriti propisivača, situacije kada do njih može doći te akcije koje mogu biti potrebne, npr. hitna resuscitacija,
– kada je ishod nuspojave osobito ozbiljan i/ili čest, navodom na početku ovog dijela se to može naglasiti,
– ako postoje posebni rizici povezani s uvođenjem liječenja (npr. učinci prve doze) ili s prestankom liječenja (na primjer učinci ustezanja), potrebno ih je navesti u ovom dijelu zajedno s akcijama koje su potrebne za njihovo sprečavanje,
– bilo koju mjeru, koja se može poduzeti, za identificiranje bolesnika s rizikom, za sprečavanje nastanka ili za otkrivanje ranog nastanka ili pogoršavanja štetnih stanja. Ako postoji potreba za svjesnošću o simptomima ili znakovima, koji predstavljaju rano upozorenje za ozbiljnu nuspojavu, navod treba biti uključen. Treba navesti bilo kakvu potrebu za specifičnim kliničkim ili laboratorijskim praćenjem. Ako je u takvim stanjima preporučeno smanjenje doze, to treba uključiti u dio 4.2. Sažetka, i pozvati se na ovaj dio Sažetka,
– klinički značajne interakcije, kada primjenu određene kombinacije lijekova treba izbjegavati, i pozvati se na dio 4.5. Sažetka,
– upozorenja za pomoćnu tvar ili zaostatke iz postupka proizvodnje lijeka.
U iznimnim slučajevima, posebno važni podaci o sigurnosti primjene mogu biti posebno istaknuti i uokvireni.
Bilo koja nuspojava opisana u ovom dijelu ili koja nastaje kao rezultat ovdje navedenih interakcija mora također biti uključena u dio 4.8. Sažetka.
U slučaju imunoloških lijekova navodi se posebna mjera opreza koju treba poduzeti osoba koja rukuje s takvim lijekom i primjenjuje ga na bolesniku, kao i mjera opreza koju treba poduzeti bolesnik.
Kada je prikladno navodi se specifična interakcija s biološkim testom, npr. Coombsov test i beta-laktamski antibiotici (lažno pozitivni ili lažno negativni testovi kao posljedica uzimanja lijeka).
Opisi upozorenja i mjera opreza koji se odnose na trudnoću i dojenje, sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima te drugi vidovi interakcija trebaju biti obrađeni u dijelovima 4.6, 4.7. odnosno 4.5. Sažetka.

4.5. Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Navode se interakcije koje su opažene ili su moguće na temelju iskustva, a koje su ili mogu biti klinički značajne.
Ovaj dio treba pružiti podatke o potencijalu za nastanak klinički značajnih interakcija na temelju farmakodinamičkih svojstava i in vivo farmakokinetičkih ispitivanja lijeka s posebnim naglaskom na interakcije koje rezultiraju preporukama vezanim uz primjenu lijeka.
Prvo se trebaju navesti interakcije koje utječu na primjenu lijeka, a zatim one koje rezultiraju klinički značajnim promjenama u primjeni drugih lijekova.
Interakcije, koje se spominju u drugim dijelovima Sažetka opisa svojstava lijeka, trebaju se opisati ovdje s pozivom na ostale dijelove istoga.
Prvo se trebaju navesti kontraindicirane kombinacije, kada se istovremena primjena ne preporuča, pa zatim ostale interakcije.
Sljedeće podatke treba navesti za svaku klinički značajnu interakciju:
a. Preporuke koje mogu biti sljedeće:
– kontraindikacija istovremene primjene (pozivanje na dio 4.3. Sažetka),
– istovremena primjena nije preporučena (pozivanje na dio 4.4. Sažetka),
– mjere opreza uključujući prilagodbu doze (pozivanje na dijelove 4.2. i 4.4. Sažetka), napominjući specifične situacije kada to može biti potrebno; za preporuku za doziranje pozivanje na dio 4.2. Sažetka.
b. Bilo koje kliničke manifestacije i učinci na plazmatske vrijednosti i AUC osnovnih tvari ili aktivnih metabolita i/ili laboratorijskih parametara.
c. Mehanizam djelovanja ako je poznat.
Interakcije, koje nisu ispitivane in vivo, ali se mogu predvidjeti iz in vitro ispitivanja ili proizlaze iz drugih situacija ili ispitivanja, trebaju biti opisane ako rezultiraju promjenom primjene lijeka, s pozivanje na dijelove 4.2. ili 4.4. Sažetka.
U ovom dijelu treba navesti trajanje interakcije kada se prekine primjena lijeka s klinički značajnom interakcijom (npr. inhibitor ili induktor enzima). Kao rezultat može biti potrebna prilagodba doze. Potreba za razdobljem prekida primjene lijeka kod uzastopne primjene lijekova se također treba navesti.
Podaci o ostalim bitnim interakcijama, kao što su biljni lijekovi, hrana ili farmakološki aktivne tvari koje se ne upotrebljavaju u medicinske svrhe, također se trebaju navesti. Potrebno je navesti mogućnost klinički značajnog višestrukog djelovanja ili dodatnog, štetnog učinka u vezi s farmakodinamičkim učincima.
Rezultati, koji pokazuju odsutnost interakcije, trebaju se navesti ovdje samo ako bi mogli biti od velikog interesa za propisivača.
Ako nisu provedena ispitivanja interakcija, to treba jasno navesti.
Dodatni podaci o posebnim populacijama
Ako postoje skupine bolesnika kod kojih je utjecaj interakcija ozbiljniji ili se očekuje da će razmjer interakcija biti veći, npr. bolesnici sa smanjenom funkcijom bubrega, pedijatrijski bolesnici, stariji bolesnici itd, takvi podaci se trebaju ovdje navesti. Ako je lijek indiciran za primjenu kod djece, a ispitivanja interakcija su provedena samo na odraslima, trebaju se iznijeti podaci zajedno s preporukama vezanim uz istovremenu primjenu.
Pedijatrijska populacija
Specifični podaci o posebnim dobnim skupinama trebaju biti ovdje navedeni.
Ukoliko postoje interakcije specifične za djecu, moraju se opisati odmah ispod podnaslova »pedijatrijski bolesnici«. Opći učinci lijeka na enzime su vjerojatno isti u odraslih i djece. No, učinak odnosno posljedice izloženosti i kliničke posljedice farmakokinetičke interakcije mogu se razlikovati između odraslih i djece. Zbog toga, ako su ispitivanja interakcija provedena samo kod odraslih, navod »Ispitivanja interakcija su provedena samo kod odraslih« treba uključiti ako se smatra važnim za propisivača. To je posebno bitno ako postoje specifične preporuke za doziranje. Isto se odnosi i na farmakodinamičke interakcije.
U slučaju postojanja interakcije s hranom i posljedične preporuke vezane uz istovremenu primjenu s obrokom ili specifičnom hranom, treba, ako je moguće, naznačiti da li je taj podatak važeći i za djecu (posebno novorođenčad i dojenčad) čija se prehrana može potpuno razlikovati u usporedbi s uvjetima u ispitivanju na temelju kojeg je dana preporuka.
Ako nisu provedena ispitivanja interakcija, to treba jasno navesti.

4.6. Trudnoća i dojenje

Opće preporuke
»Kontraindikacija u trudnoći« treba biti potkrijepljena podacima o učinku na ljude (teratogenost ili fetotoksičnost) ili čvrstim nekliničkim podacima. Kontraindikacija primjene u trudnoći i za vrijeme dojenja se mora uključiti u dio 4.3. Sažetka.
Podatke koje podupiru preporuke vezane za primjenu lijeka u trudnoći kao i za vrijeme dojenja te kod žena reproduktivne dobi potrebno je dodatno navesti.
Sljedeće treba spomenuti:
Žene u reproduktivnoj dobi/Kontracepcija
Trebaju se dati preporuke o primjeni lijeka kod žena u reproduktivnoj dobi kada je prikladno provesti test trudnoće, uključiti kontracepciju. Kada je potrebna učinkovita kontracepcija kod bolesnica ili njihovih partnera tijekom liječenja te tijekom određenog razdoblja nakon završetka liječenja, potrebno je obrazložiti potrebu za njom.
Trudnoća
Neklinički podaci:
– samo zaključci reproduktivnih ispitivanja trebaju biti uključeni u ovaj dio. Ostale pojedinosti treba navesti u dijelu 5.3. Sažetka,
– zaključci nekliničkih ispitivanja toksičnosti nisu nužni i ne trebaju se spominjati ako je poznato da je lijek teratogen za ljude ili je poznato da je siguran za primjenu kod ljudi.
Klinički podaci:
– ovaj dio treba sadržavati sveobuhvatne podatke o značajnim štetnim događajima zabilježenim kod embrija, fetusa, novorođenčadi i trudnica kada je to prikladno. Učestalost takvih događaja se može navesti kada je dostupno.
– treba navesti opseg iskustva primjene u ljudi ako nisu zabilježeni štetni događaji tijekom trudnoće (nema iskustva, ograničeno iskustvo).
Ovaj odlomak treba sadržavati:
a) Kliničke podatke iz iskustva kod primjene u ljudi tijekom trudnoće s učestalosti kada je prikladno.
b) Zaključke razvojnih ispitivanja koji su važni za ocjenu rizika, a vezani su za izloženost tijekom trudnoće. Samo malformirajući, fetotoksični i neonatalni učinci trebaju biti spomenuti u ovom dijelu. Ostale pojedinosti trebaju biti navedene u dijelu 5.3. Sažetka kada je to prikladno.
c) Preporuke za primjenu lijeka tijekom različitih perioda gestacije. Potrebno je pružiti razloge za te preporuke.
d) Preporuke za upravljanje izloženošću tijekom trudnoće kada je prikladno (uključujući važna specifična praćenja kao što su fetalni ultrazvuk, specifičan biološki ili klinički nadzor novorođenčeta).
Kada je prikladno, može se pozvati na dijelove 4.3., 4.4. i 4.8. Sažetka.
Dojenje
Ako su dostupni, klinički podaci trebaju se spomenuti uključujući zaključke ispitivanja prijelaza djelatne tvari i/ili njezinih metabolit/a u mlijeko kod ljudi (pozitivno/negativno izlučivanje, mlijeko/serum omjer). Ostale pojedinosti treba navesti u dijelu 5.2. Sažetka. Podaci o štetnim događajima kod dojenčadi trebaju biti uključeni ako su dostupni.
Potrebno je dati preporuke za prekid ili nastavak dojenja i/ili prekid ili nastavak liječenja u slučaju kada je preporučeno prekidanje liječenja ili dojenja. Treba navesti razlog preporuka.
Zaključak ispitivanja na životinjama o prijelazu djelatne tvari i/ili njezinih metabolit/a u mlijeko treba se prikazati samo ako nisu dostupni podaci o ljudima.
Plodnost
Podaci o plodnosti se ne navode ako nisu dostupni.
Osnovni podaci o mogućim učincima lijeka na mušku i žensku plodnost moraju se uključiti u ovaj dio koji sadrži:
a) kliničke podatke ako su dostupni,
b) bitne zaključke nekliničkih ispitivanja toksičnosti ako su dostupni. Ostale pojedinosti treba navesti u dijelu 5.3. Sažetka,
c) preporuke za primjenu lijekova u slučaju planiranja trudnoće, a kada liječenje može utjecati na plodnost.
Kada je potrebno i prikladno, može se pozvati na dio 4.3. Sažetka.

4.7. Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima

Na temelju farmakodinamičkog profila, prijavljenih nuspojava i/ili specifičnih ispitivanja na važnoj ciljnoj populaciji u vezi sposobnosti upravljanja vozilima i rada na strojevima, potrebno je jasno navesti da li lijek:
a) nema utjecaja ili ima zanemariv utjecaj,
b) ima mali ili umjereni utjecaj ili
c) ima značajan utjecaj na ove sposobnosti.
Učinci same bolesti se ne navode.
Za navedeno u točkama b) i c) trebaju se navesti posebna upozorenja/mjere opreza.

4.8. Nuspojave

Navode se podaci o učestalosti i ozbiljnosti. Upozorava se na ozbiljnije nuspojave koje su već opažene ili se mogu očekivati obzirom na podatke iz toksikoloških ispitivanja ili prethodnih kliničkih iskustva s lijekovima iste grupe.
Treba dati sveobuhvatne podatke na temelju svih nuspojava iz kliničkih ispitivanja, ispitivanja nakon davanja odobrenja ili spontanih prijava povezanih s lijekom na temelju najmanje sumnje i ocjene na temelju najboljeg dokaza svih uočenih štetnih događaja i svih činjenica važnih za ocjenu povezanosti, ozbiljnosti i učestalosti.
Sve nuspojave trebaju biti uključene u Sažetak ako je uzročno-posljedična povezanost u najmanjem slučaju moguća, a na temelju na primjer njihove komparativne incidencije u kliničkim ispitivanjima ili zapažanja iz epidemioloških ispitivanja i/ili ocjene povezanosti iz individualnih prijava. Štetni događaji, za koje nije utvrđena ni najmanje moguća uzročno-posljedična povezanost, ne trebaju se navoditi u Sažetku.
Važno je da cijeli dio teksta bude prilagođen stručnoj terminologiji i jezično prilagođen istom, te da ne sadrži podatke kao što su tvrdnje o odsustvu određenih nuspojava, komparaciju učestalosti osim one opisane niže ili navode o općoj dobroj podnošljivosti. Navodi o manjku dokaza o uzročnoj povezanosti nisu korisni i ne treba ih uključivati.
Kako bi se pružili jasni i lako dostupni podaci, treba slijediti sljedeće preporuke:
a. Opći opis će biti nužan za većinu lijekova. Trebaju se navesti najozbiljnije i/ili najčešće nuspojave, i to prije detaljnih i posebnih podataka danih u tablici/-ama (vidi niže b). Ovaj opis, koji treba biti što je moguće kraći, treba početi s procjenom ukupnog postotka liječenih bolesnika za koje se procjenjuje da će iskusiti nuspojave. Ovaj podatak mora biti u skladu s danim vrijednostima i ne smije sadržavati općenite tvrdnje kao što su »dobro se podnosi«, »nuspojave su obično rijetke« itd. Prihvatljive su iznimke koje se odnose na ukupnu ili organ specifičnu učestalost ciljne populacije.
b. Jedinstveni tablični prikaz nuspojava u skladu s klasifikacijom organskih sustava prema MedDRA-i. Opis nuspojave treba se bazirati na najprikladnijem prikazu unutar MedDRA terminologije. To je obično na razini »Naziva povlaštene razine« (‘Prefferred Level Term, PLT), iako u nekim slučajevima može biti prikladno korištenje »Naziva najniže razine« (‘Lowest Level Term ‘, LLT) ili iznimno »Naziva visoke razine« (‘High Level Terms, HLT). Kao općenito pravilo, bilo koja nuspojava treba biti pridružena organskom sustavu (SOC) kojem najviše odgovara, a u vezi s ciljnim organom. Unutar svake pojedine klase organskog sustava, nuspojave trebaju biti poredane prema učestalosti (najučestalije nuspojave se navode prve) i to prema sljedećim smjerenicama:
vrlo često (≥10); često (≥1/100 i <1/10); manje često (≥1/1000 i <1/100); rijetko (≥1/10 000 i <1/1000); vrlo rijetko (<1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).
Unutar svake grupe učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.
Izrazi »izolirani/pojedini slučajevi/prijave« se ne upotrebljavaju. Ako se za pojedinu nuspojavu učestalost ne može procijeniti ili se skupina učestalosti ne može izabrati, može se dodati dodatna skupina učestalosti »nepoznato«.
Odluka o kategoriji učestalosti, kojoj pripada pojedina nuspojava, temeljena je na podacima o učestalosti dobivenim iz ispitivanja (klinička ili epidemiološka ispitivanja), koja su dizajnirana tako da, kada se specifični štetni događaj zabilježi kod bolesnika, slijedi detekcija unutar definiranog perioda praćenja, prijavljivanje i ocjena kao barem moguće reakcije. Za to je potrebna uporaba prikladnog prikupljanja podataka i metoda ocjene uzročne povezanosti. U ovakvom slučaju, moguće je procijeniti grube stope incidencije te njezin interval pouzdanosti upotrebljavajući standardne statističke metode i uzimajući u obzir prirodu podatka (numerator, denominator, vremenska dimenzija). Procjenu treba koristiti kako bi se nuspojava smjestila u kategoriju učestalosti.
Ako se odluka o kategoriji učestalosti temelji na više od jednog prikladnog ispitivanja, treba izabrati kategoriju koja predstavlja najveću učestalost, osim u slučaju primjene specifičnije metode detekcije nuspojave i što je rezultiralo procjenom jasno veće vrijednosti, npr. integrirana analiza koja obuhvaća više prikladnih ispitivanja. Kategorija odabrana za svaku nuspojavu ne bi trebala predstavljati razlike (izračunate u usporedbi s placebom ili drugim komparatorom), već procijenu grube stope incidencije.
Učestalosti temeljene na stopi spontanih prijava iz sustava spontanog prijavljivanja se ne trebaju ni u kojoj situaciji upotrijebiti u odabiru kategorije učestalosti. Ako se odluči uključiti nuspojave detektirane spontanim prijavama, svako prikladno dizajnirano ispitivanje, gdje je ta nuspojava mogla biti detektirana, treba se ponovno pregledati. Ako se iz takvih ispitivanja ne može jasno procijeniti stopa incidencije, mora biti klasificirana kao ‘nepoznato’. Kada su dostupni različiti farmaceutski oblici lijeka, odgovarajući podaci iz kliničkih ispitivanja za prikladne formulacije se mogu objediniti u cilju ocjene kategorija učestalosti. Svrha toga je dobiti jasnije rezultate. Ako postoje različiti putevi primjene, potrebno ih je ocijeniti posebno.
Tablični prikaz učestalosti nuspojava procijenjenim iz kliničkih ispitivanja, danih kao razlomak izražen po 1000 izloženih bolesnika (stope incidencije, odgovarajući intervali pouzdanosti) koji ne služe određivanju kategorija učestalosti mogu se uključiti samo kada su od posebnog interesa za bolesnika i/ili propisivača kako bi bili obaviješteni o određenim rizicima i odgovarajućim procjenama učestalosti. U takvim slučajevima je preporučljivo da su podaci bazirani na udruženim rezultatima više studija ili velikim ciljanim studijama koja su provedena u stvarnim uvjetima u prometu.
Kada su podaci dobiveni iz placebo-kontroliranih ispitivanja ili ispitivanja s neizloženom skupinom i stopa razlike pripisiva lijeku je manja od stope incidencije u osnovnim uvjetima, a nuspojava se smatra važnom, pozadina incidencije se može objasniti u bilješci na dnu stranice ili se rezultati mogu prezentirati u dodatnom stupcu ili u posebnoj tablici.
U takvim iznimnim slučajevima, gdje su dane preciznije učestalosti, vrijednosti se trebaju protumačiti u bilješci na dnu stranice koja opisuje kako su podaci dobiveni. Načini dobivanja vrijednosti su različiti, ali moraju odgovarati okolnostima.
Ako postoji nekoliko nuspojava ukupno, tablični prikaz prema organskim sustavima može biti nepotreban.
Kada su dodatni detalji o nuspojavi opisani u dijelu c, predmetna nuspojava treba biti istaknuta.
c. Ovaj dio sadrži podatke koji opisuju pojedine ozbiljne nuspojave i/ili one s viskom učestalošću, ili one za koje je bilo prijava posebno ozbiljnih slučajeva. Mogu biti opisani, primjerice, reverzibilnost ili vrijeme nastupa ozbiljnosti, dužina trajanja reakcije, mehanizam nastanka (ako je klinički značajno) ili ovisnost o dozi. Ovdje treba navesti bilo kakve razlike između različitih farmaceutskih oblika u svezi nuspojave. U slučaju kombinacije djelatnih tvari, potrebno je uključiti navod kojim se ukazuje na to koje određene nuspojave su povezane s kojom komponentom kada je poznato.
Mjere za sprečavanje specifičnih nuspojava ili postupci, koje treba poduzeti u slučaju pojave specifičnih nuspojava (ako su od posebnog značaja) trebaju biti navedene u dijelu 4.4. Sažetka i pozvati se na navedeni dio.
Bilo koja nuspojava, koja je izravni rezultat interakcije, treba biti spomenuta u ovom dijelu s pozivanjem na dio 4.5. Sažetka.
d. U ovom dijelu treba navesti nuspojave koje se odnose na razred lijeka, imaju nisku učestalost ili odgođeni nastup simptoma, koji možda još nije zabilježen za predmetni lijek, ali se općenito prihvaćaju jer su pripisivi ostalim lijekovima određenog razreda. Treba spomenuti činjenicu da je to pripisivo razredu lijeka.
Potrebno je navesti nužna upozorenja o štetnim događajima vezanim za pomoćne tvari ili zaostatke iz postupka proizvodnje lijeka.
Dodatni podaci o posebnim populacijama
Podaci posebno zabilježeni kod ostalih posebnih populacija, npr. stariji bolesnici, bolesnici sa bubrežnom insuficijencijom, bolesnici s insuficijencijom jetre, druge konkomitantne bolesti itd.
Pedijatrijska populacija
U ovom pododjeljku treba dati podatke o nuspojavama specifično zabilježenim u djece ili kada se one javljaju s drugačijom učestalošću kod djece. Ako se očekuje sličan profil sigurnosti kod djece kao i kod odraslih, to se može navesti. Moguće je da se za postojeće lijekove ne mogu ispuniti zahtjevi jer nužni podaci nisu dostupni. U ostalim slučajevima, navedeni zahtjevi vrijede.

4.9. Predoziranje

Navode se znakovi predoziranja, postupak u slučajevima predoziranja te antidote ako postoje. Ako nema podataka treba navesti: »Nema podataka o predoziranju«.
Potrebno je opisati akutne znakove i simptome te potencijalne posljedice različitih doza lijeka na temelju nenamjernih pogrešaka i pokušaja samoubojstava od strane bolesnika.
Opisati zbrinjavanje kod predoziranja u ljudi, na primjer u odnosu na specifične agoniste/antagoniste ili postupke za povećanje izlučivanja lijeka (na primjer dijaliza).
Dodatni podaci o posebnim populacijama
Podaci posebno zabilježeni kod ostalih posebnih populacija, na primjer stariji bolesnici, bolesnici sa bubrežnom insuficijencijom, bolesnici s insuficijencijom jetre, druge konkomitantne bolesti itd.
Pedijatrijska populacija
Ako postoje specifične okolnosti vezane za pedijatrijsku populaciju, treba postojati pododjeljak s podnaslovom »Pedijatrijski bolesnici«.
Ako postoji mogućnost smrtnog ishoda za posebne skupine male djece u slučaju uzimanja samo jedne doze lijeka (primjerice tjelesna težina od 10 kg može se koristiti kao granica) isto je potrebno ovdje navesti. Radi se o posebnoj ograničenoj skupini lijekova koje treba čuvati s posebnom pažnjom.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

Dijelovi 5.1. – 5.3. Sažetka trebaju pružiti podatke, koji su relevantni za propisivača i druge zdravstvene radnike, uzimajući u obzir odobrenu indikaciju (indikacije) i moguće nuspojave. Navodi trebaju biti jezgroviti i precizni.

5.1. Farmakodinamička svojstva

Navode se farmakoterapijsku grupu i oznaku Anatomsko terapijske klasifikacije (ATK).
Treba opisati:
– farmakoterapijsku skupinu (ATK oznaka). U slučaju da ATK oznaka još nije dostupna, treba navesti »nije još propisana«,
– mehanizam djelovanja (ako je poznat),
– farmakodinamičke učinke,
– kliničku djelotvornost i sigurnost.
Može biti prikladno pružiti ograničene podatke važne za propisivača, kao što su glavni rezulatati (statistički neobradivi i klinički značajni) koji se odnose na prije određene ciljeve ili kliničke ishode velikih kliničkih ispitivanja, dajući glavne karakteristike populacije bolesnika. Takvi podaci iz kliničkih ispitivanja trebaju biti jezgroviti, jasni, značajni, usklađeni i sažeti dokaz iz relevantnih studija koje podupiru indikaciju.
Podatke iz analiza podskupina ili »post hoc« analiza, koji se smatraju klinički značajnima, treba prezentirati i identificirati na usklađeni/uravnotežen način koji reflektira ograničenu robusnost i pozitivnih i negativnih sekundarnih opažanja. Značaj učinaka treba biti opisana koristeći se relativnim i apsolutnim brojčanim iznosima.

5.2. Farmakokinetička svojstva

Treba dati u ovom dijelu farmakokinetička svojstva djelatne tvari značajne za preporučenu dozu, jačinu i farmaceutski oblik koji se nalaze na tržištu. Ako ovi podaci nisu dostupni, kao alternativa se mogu dati podaci za druge putove primjene, druge farmaceutske oblike ili doze.
Osnovne, primarne farmakokinetičke parametre, primjerice bioraspoloživost, klirens i vrijeme polueliminacije, treba navesti kao osnovne vrijednosti s mjerom za varijabilnost.
Farmakokinetički podaci, koji se mogu prikazati kada su značajni, navedeni su niže.
a. Opći uvod, podatak da li je lijek pro-lijek ili ima aktivne metabolite, topivost itd.
b. Osnovne karakteristike djelatne tvari nakon primjene farmaceutskog oblika lijeka koji će biti na tržištu.
– Apsorpcija: potpuna ili nepotpuna apsorpcija; apsolutna i/ili relativna biološka raspoloživost; učinak prvog prolaska; Tmax; utjecaj hrane; sistemska biološka raspoloživost u slučaju lijeka koji se primjenjuje lokalno.
– Raspodjela: vezanje za proteine plazme; volumen raspodjele; koncentracija u tkivu i/ili plazmi; naglašena raspodjela u više odjeljaka.
– Biotransformacija: stupanj metaboliziranja; metaboliti; aktivnost metabolita; enzimi uključeni u metabolizam; mjesto metaboliziranja; rezultati in vitro ispitivanja interakcija koji ukazuju da li nova tvar može inducirati/inhibirati metaboličke enzime.
– Izlučivanje: vrijeme poluizlučivanja, ukupni klirens; varijabilnost u pojedinca i/ili varijabilnost među ispitanicima ukupnog klirensa; putevi izlučivanja nepromijenjene tvari i metabolita.
– Linearnost/nelinearnost: linearnost/nelinearnost farmakokinetike nove tvari u odnosu na dozu i/ili vrijeme; ako je farmakokinetika nelinearna u odnosu na dozu i/ili vrijeme, razlog nelinearnosti, koji je u podlozi, treba prikazati.
Dodatne bitne podatke treba ovdje navesti.
c. Karakteristike u bolesnika
– Razlike u odnosu na čimbenike, kao što su dob, spol, pušenje, polimorfizam metabolizma te konkomitantne patološke situacije, kao što su zatajenje bubrega, insuficijencija jetre, uključujući stupanj oštećenja. Ako se utjecaj na farmakokinetiku smatra klinički značajnim, treba se ovdje kvantitativno opisati (s pozivanjem na dio 4.2. Sažetka kada je primjenjivo).
d. Farmakokinetički/farmakodinamički odnos(i)
– Odnos između doze/koncentracije/farmakokinetičkih parametara i učinka (ili osnovni cilj, validirani surogatni (zamjenski) cilj ispitivanja ili nuspojava).
– Doprinos učinku od strane metabolita (ako ih ima).

5.3. Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Trebaju biti prikazani podaci o bilo kakvim nalazima nekliničkih ispitivanja koji mogu biti značajni za propisivača, u prepoznavanju profila sigurnosti lijeka koji se primjenjuje u odobrenoj indikaciji/indikacijama te koji već nije uključen u druge relevantne dijelove Sažetka opisa svojstava lijeka.
Ako se rezultati nekliničkih ispitivanja ne nadovezuju na podatke potrebne propisivaču, ne trebaju se uključivati u Sažetak opisa svojstava lijeka (bilo pozitivni, bilo negativni).
Nalazi nekliničkih ispitivanja trebaju biti opisani jezgrovito, kvalitativnim navodima kako je niže opisano u primjerima:
– Neklinički podaci ne pokazuju poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti, kancerogenog potencijala i reproduktivne toksičnosti.
– Učinci iz nekliničkih ispitivanja su zabilježeni samo kod izlaganja dozama koje su veće od maksimalno dozvoljenih u ljudi, te indiciraju malu važnost za kliničku primjenu.
– Nuspojave nisu zabilježene u kliničkim ispitivanjima, ali su zapažene kod životinja pri vrijednostima izloženosti sličnim kliničkim vrijednostima izloženosti, i s posljedičnom važnosti za kliničku primjenu.
Zaključci ocjene rizika lijeka za okoliš se trebaju uključiti kada je značajno, s pozivanjem na na dio 6.6. Sažetka.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1. Popis pomoćnih tvari

Nazivi pomoćnih tvari navode se kvalitativno prema Hrvatskoj farmakopeji ili se navode uobičajena imena to jest međunarodna nezaštićena imena (INN) koja je preporučila Svjetska zdravstvena organizacija ili u nedostatku istih druga uobičajena imena.
Navode se sve pomoćne tvari bez obzira na prisutne količine.
Svaka pomoćna tvar navodi se pojedinačno u zasebnom redu.
Skraćeni nazivi pomoćnih tvari nisu dozvoljeni.
Podaci o kakvoći pomoćne tvari se ne navode.
E-brojevi, ako su dodijeljeni, navode se u zagradi iza punog naziva pomoćne tvari.
Sastojci mješavine koja ulazi u sastav lijeka kao pomoćna tvar moraju se zasebno navesti.
Preporuča se zasebno navođenje pomoćnih tvari prema dijelovima lijeka (npr. ovojnica i jezgra filmom obložene tablete)

6.2. Inkompatibilnosti

Navode se podaci o fizičkim i kemijskim inkompatibilnostima s drugim proizvodima s kojima je moguće lijek miješati ili rabiti.

6.3. Rok valjanosti:

– rok valjanosti u originalnom pakovanju
Ako je primjenjivo zasebno se moraju navesti sljedeći podaci:
– rok valjanosti nakon otapanja, rekonstitucije ili razrjeđivanja prema uputama,
– rok valjanosti nakon prvog otvaranja spremnika.

6.4. Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Navodi se temperaturni raspon ili najviša dopuštena temperatura za čuvanje lijeka izraženo u stupnjevima °C.
Ako je primjenjivo, vezano uz točku 6.3. ovoga Dodatka moraju se navesti i posebne mjere čuvanja lijeka nakon otapanja, rekonstitucije ili razrjeđivanja prema uputama, te nakon prvog otvaranja spremnika.
Ako je lijek podložan promjenama izazvanim svjetlošću i vlagom potrebno je istaknuti upozorenje da lijek treba čuvati u dobro zatvorenom originalnom spremniku.
Upozorenje o čuvanju izvan dosega i pogleda djece se ne navodi.

6.5. Vrsta i sadržaj unutarnjeg pakovanja (spremnika)

Navodi se primarni spremnik sukladno normiranim izrazima – spremnici prema Hrvatskoj farmakopeji i materijali od kojih je izrađen (npr. PVC/Aluminijski blister, HDPE bočica)
Navode se i svi drugi sastavni dijelovi pakovanja ukoliko je sadržano (npr. igle, odmjerne žličice, itd.)
Spremnik za otapalo također mora biti opisan.
Moraju se navesti sve veličine pakovanja a prikladno iskazati broj jedinica, broj doza, ukupnu težinu ili volumen lijeka u primarnom spremniku. Mora se navesti ukupan broj primarnih spremnika u vanjskom pakovanju.

6.6. Upute za uporabu i rukovanje i posebne mjere za uklanjanje neiskorištenog lijeka ili otpadnih materijala koji potječu od lijeka

Ukoliko je potrebno upozoriti o posebnim mjerama za uklanjanje neiskorištenog lijeka ili otpadnih materijala koji potječu od lijeka kao što su npr citostatici, lijekovi biološkog porijekla mora se navesti »Sav neiskorišten lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno propisima za zbrinjavanje opasnog medicinskog otpada«.
Ako nema posebnih mjera za uklanjanje neiskorištenog lijeka ili otpadnih materijala koji potječu od lijeka potrebno je izrijekom navesti »Nema posebnih zahtjeva«.
Ako je primjenjivo potrebno je opisati postupak pripreme gotovog lijeka.
7. Naziv i adresu nositelja odobrenja za stavljanje gotovog lijeka u promet
8. Klasa i datum rješenja o odobrenju za stavljanje gotovog lijeka u promet
9. Klasa i datum prvog odobrenja za stavljanje u promet ili obnove odobrenja
Potrebno je navesti klasu i datum prvog odobrenja za stavljanje gotovog lijeka u promet te klasu i datum rješenja o zadnjoj obnovi odobrenja za stavljanje gotovog lijeka u promet i to kako slijedi:
Klasa i datum prvog odobrenja za stavljanje lijeka u promet:
Klasa i datum zadnje obnove odobrenja za stavljanje lijeka u promet:
10. Datum revizije Sažetka opisa svojstava lijeka
Ne navodi se prilikom davanja prvog odobrenja za stavljanje u promet gotovog lijeka.
Navodi se datum revizije Sažetka opisa svojstava lijeka nakon odobrenih izmjena koje su uvjetovale promjenu podataka u tekstu Sažetka.
11. Za radiofarmaceutike potpuni podaci o dozama unutarnjeg zračenja
12. Upute za pripremu radiofarmaceutika (ako je primjenjivo)
Dodatne detaljne upute za neposrednu pripremu i kontrolu kakvoće takvog lijeka, te po potrebi, najdulje dozvoljeno vrijeme čuvanja u kojem će međupripravak kao što je eluat ili gotov lijek odgovarati zahtjevima kakvoće.

DODATAK V.

UPUTA O LIJEKU

Uputa o lijeku u pravilu treba biti tiskana veličinom fonta najmanje 8 točaka Didot, ostavljajući razmak između redova od najmanje 3 mm.
Pažnju treba obratiti odabiru tiskarske boje tako da se tekst jasno ističe na podlozi.
Za dugačke upute veličina papira treba biti A4/A5, a težina papira ne smije biti manja od 40g/m2.
Uputa mora biti jasna, razumljiva i prilagođena korisniku (»patient friendly«).
Na početku upute, nakon naziva dokumenta »Uputa o lijeku«, navodi se naziv gotovog lijeka s jačinom i farmaceutskim oblikom te se navode uobičajena imena djelatnih tvari.
Iza naziva gotovog lijeka mora stajati upozorenje korisniku da prije primjene lijeka mora pažljivo pročitati uputu te se moraju navesti najvažnija upozorenja vezana uz primjenu lijeka.
Uputu treba prirediti prema odvojenim i istaknutim glavnim poglavljima prema sljedećem redoslijedu:
1. Što je IME LIJEKA i za što se koristi
2. Prije nego počnete uzimati IME LIJEKA
3. Kako uzimati IME LIJEKA
4. Moguće nuspojave
5. Kako čuvati IME LIJEKA
6. Dodatne informacije.
Sadržaj upute s nazivima poglavlja, treba navesti prije prvog poglavlja.
Poglavlje Što je IME LIJEKA i za što se koristi
Navodi se farmaceutski oblik i sadržaj te na pacijentu razumljivom jeziku farmakoterapijska skupina ili način djelovanja te terapijske indikacije.
Poglavlje Prije nego počnete uzimati IME LIJEKA
Navode se informacije kojima je nužno upoznati korisnika prije uzimanja lijeka. Poglavlje u pravilu sadržava sljedeće dijelove s njihovim nazivima i sljedećim redoslijedom:
• Nemojte uzimati IME LIJEKA
Navode se informacije izravno vezane za sve (ne samo one najčešće ili najznačajnije) kontraindikacije uključujući one interakcije koje su klinički značajne. Ako kontraindikacije proizlaze iz pomoćnih tvari koje gotov lijek sadrži ovdje treba navesti i te kontraindikacije.
• Budite oprezni s IME LIJEKA
Navode se informacije o mjerama opreza, posebnim upozorenjima i mogućim interakcijama s drugim lijekovima na način razumljiv laiku. Navesti stanja u kojima je posebno potreban oprez pri uzimanju lijeka npr. renalna insuficijencija, insuficijencija jetre i slično. Navesti interakcije s laboratorijskim rezultatima, utjecaje vanjskih faktora na primjer fototoksičnost i slično.
• Uzimanje drugih lijekova s IME LIJEKA
Navesti moguće interakcije.
• Uzimanje hrane i pića s IME LIJEKA
Navesti moguće interakcije.
• Trudnoća i dojenje
Preporuke za uzimanje lijeka tijekom trudnoće i dojenja.
• Upravljanje vozilima i strojevima
• Ostala upozorenja
Poglavlje Kako uzimati IME LIJEKA
Navode se informacije kojima je nužno upoznati korisnika kako uzimati lijek.
Poglavlje u pravilu sadrži sljedeće dijelove s njihovim nazivima i sljedećim redoslijedom:
• Ako uzmete više IME LIJEKA nego što ste trebali
Dati savjet što učiniti, opisati ih tako da se mogu slijediti (na primjer redom ih navesti).
• Ako ste zaboravili uzeti IME LIJEKA
Dati savjet što učitinit ako je bolesnik zaboravio uzeti lijek (kada uzeti sljedeću dozu…)
• Ako prestanete uzimati IME LIJEKA
Opisati simptome koji mogu nastati nakon prekida uzimanja lijeka.
Ovo poglavlje potrebno je završiti navodom »U slučaju bilo kakvih nejasnoća ili pitanja u vezi s primjenom IME LIJEKA obratite se svom liječniku ili ljekarniku«.
Poglavlje Moguće nuspojave
Ovo poglavlje potrebno je započeti navodom »Kao i svi drugi lijekovi IME LIJEKA može izazvati nuspojave«.
Ako je moguće i ako su podaci dostupni u Sažetku opisa svojstava lijeka i ovdje treba navesti učestalost pojavljivanja pojedinih nuspojava te sukladno Sažetku opisa svojstava lijeka sastaviti tablicu očekivane frekvencije pojedinih nuspojava. Mogu se također navesti po organskim sustavima. Naglasiti koje se nuspojave mogu očekivati na početku terapije, a koje ukoliko se lijek dugotrajno uzima (kasne nuspojave).
Ovo poglavlje potrebno je završiti navodom »Ako primijetite bilo koju nuspojavu potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika«
Poglavlje Kako čuvati IME LIJEKA
Ovo poglavlje potrebno je započeti navodom »IME LIJEKA morate čuvati izvan dohvata i pogleda djece«
Navode se informacije kojima je nužno upoznati korisnika kako čuvati lijek. Navodi se temperaturni raspon ili najviša temperatura na kojoj se smije čuvati lijek.
Ukoliko je primjenjivo navode se posebni uvjeti neophodni za čuvanje lijeka i rok valjanosti lijeka u primjeni«
Ovo poglavlje potrebno je završiti navodom »IME LIJEKA se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na pakovanju«
Poglavlje Dodatne informacije
Poglavlje u pravilu sadržava sljedeće dijelove s njihovim nazivima i sljedećim redoslijedom:
• Što IME LIJEKA sadrži
• za svaku dozu lijeka potrebno je navesti kvantitativni sastav djelatnih tvari navedenih prema uobičajenim imenima te potpuni kvalitativni sastav djelatnih i pomoćnih tvari
• Kako IME LIJEKA izgleda i sadržaj pakovanja
• za svaku dozu lijeka potrebno je navesti farmaceutski oblik, ukratko opisati izgled lijeka, navesti sadržaj u težini, volumenu ili jedinicama doziranja, ukratko opisati pakovanje
• Ime i adresu nositelja odobrenja za stavljanje u promet gotovog lijeka
• Ime i adresu proizvođača lijeka
• Način i mjesto izdavanja lijeka
• Datum revizije upute.

DODATAK VI.

POPIS POMOĆNIH TVARI KOJE SE MORAJU NAVESTI NA PAKOVANJU I UPUTI O LIJEKU

NAZIV POMOĆNE TVARI

 

PUT
PRIMJENE

 

GORNJI PRAG DOZE

 

PODATAK KOJI TREBA NAVESTI U UPUTI

 

NAPOMENE

 

Aprotinin

 

kod lokalne primjene

 

nula

 

Može prouzročiti reakcije preosjetljivosti ili teške alergijske reakcije.

 

Pod lokalnom primjenom u ovom slučaju podrazumijeva se primjena kod koje postoji mogućnost da lijek dospije u krvotok (npr. rane; tjelesne šupljine i sl.)

 

Kikirikijevo ulje

 

uvijek

 

nula

 

Ovaj lijek sadrži ulje od kikirikija. Ako ste alergični na kikiriki ili soju nemojte uzeti ovaj lijek.

 

Pročišćeno ulje od kikirikija može sadržavati protein kikirikija. (U monografiji Europske farmakopeje nije propisan test na ostatne proteine).

U SmPC-u: navesti kao kontraindikaciju

Aspartam

(E951)

kod oralne primjene

 

nula

 

Sadrži izvor fenilalanina. Može biti štetan u osoba s fenilketonurijom.

 

 

Azo bojila

na primjer:

E 102 tartrazine

E 110 sunset yellow FCF

E 122 azorubine, carmoisine

E123 amaranth

E 124 ponceau 4R red, cochineal redA

E151 brillliant black BN, black PN

kod oralne primjene

 

nula

 

Može prouzročiti alergijski tip reakcija.

 

 

Peruanski balzam

 

kod lokalne primjene

 

nula

 

Može uzrokovati kožne reakcije.

 

 

Benzalkonijev klorid

 

kod oftalmičke

primjene

kod lokalne primjene

dišni sustav

nula

nula

10 µg/na mjestu djelovanja

Može nadražiti oči.

Izbjegavajte kontakt s mekim kontaktim lećama.

Kontaktne leće treba izvaditi prije ukapavanja lijeka, a ponovo se mogu staviti 15 minuta nakon ukapavanja lijeka

Mijenja boju mekih kontaktnih leća

Nadražuje, može uzrokovati kožne reakcije.

Može prouzročiti bronhospazam.

 

Benzoatna kiselina i benzoati

na primjer:

E 210 benzoatna kiselina

E 211 natrijev benzoat

E 212 kalijev benzoat

kod lokalne primjene

kod parenteralne primjene

nula

nula

Blago nadražuje kožu, oči i sluznice.

Može povećati rizik od pojave žutice kod novorođenčadi.

 

Benzilni alkohol

 

kod parenteralne primjene

kod parenteralne primjene

 

ne prelazi

90 mg/kg/dan

90 mg/kg/dan

 

Ne smije se davati nedonoščadi i novorođenčadi.

Može prouzročiti toksične reakcije i alergijske reakcije u dojenčadi i male djece do 3. godine.

Ne smije se davati nedonoščadi i novorođenčadi.

Zbog opasnosti od fatalne toksične reakcije uslijed izlaganja benzil alkoholu u dozi koja prelazi 90/mg/kg/dan ovaj lijek se ne treba davati dojenčadi i maloj djece do 3. godine.

SmPC: »alergijski« treba biti naznačen kao »anafilaktoidni«

Količina benzil alkohola izražen u mg/<volumen> treba biti naznačen u uputi i u SmPC-u.

Količina benzil alkohola izražena u mg/vol treba biti naznačen u uputi i u SmPC-u.

 

Bergamotovo ulje

Bergapten

kod lokalne primjene

 

nula

 

Može povećati osjetljivost na UV zrake (prirodne i umjetne)

 

Ne odnosi se na slučajeve kad je bergapten uklonjen iz ulja.

 

Bronopol

 

kod lokalne primjene

 

nula

 

Može uzrokovati lokalne kožne reakcije (tj. kontaktni dermatitis).

 

 

Butilirani hidroksianizol

(E320)

kod lokalne primjene

 

nula

 

Može uzrokovati lokalne kožne reakcije (tj. kontaktni dermatitis) ili nadražiti oči i sluznice.

 

 

Butilirani hidroksitoluen

(E321)

kod lokalne primjene

 

nula

 

Može uzrokovati lokalne kožne reakcije (tj. kontaktni dermatitis) ili nadražiti oči i sluznice.

 

 

Polioksil ricinusovo ulje i polioksil ricinusovo ulje, hidrogenirano

 

kod parenteralne primjene

kod oralne primjene

kod lokalne primjene

nula

 

Može uzrokovati ozbiljne alergijske reakcije.

Može uzrokovati želučane tegobe i proljev.

Može uzrokovati kožne reakcije.

 

Cetostearilni alkohol uključujući i cetilni alkohol

 

kod lokalne primjene

 

nula

 

Može uzrokovati lokalne kožne reakcije (tj. kontaktni dermatitis).

 

 

Klorokrezol

 

kod lokalne primjene

kod parenteralne primjene

nula

 

Može uzrokovati alergijske reakcije.

 

 

Dimetilsulfoksid

 

kod lokalne primjene

 

nula

 

Može nadražiti kožu.

 

 

Etanol

 

Kod oralne i parenteralne primjene

Kod oralne i parenteralne primjene

 

pojedinačna doza manja od 100 mg

pojedinačna doza iznosi od 100 mg do 3 g

3 g po pojedinačnoj dozi

 

Ovaj lijek sadrži malu količinu etanola (alkohola), manje od 100 mg po »dozi« ...

Ovaj lijek sadrži ... vol% etanola (alkohola) tj. do... mg po jednoj dozi, što odgovara ... ml piva, ... ml vina po dozi.

Štetno za alkoholičare.

Treba uzeti u obzir kod primjene u trudnica ili dojilja, djece i u bolesnika s visokim rizikom, kao što su bolesnici s oštećenjem jetre ili epileptičari.

Ovaj lijek sadrži... vol% etanola (alkohola) tj. do ... mg po jednoj dozi, što odgovara...ml piva, ... ml vina po dozi

Štetno za alkoholičare.

Treba uzeti u obzir kod primjene u trudnica ili dojilja, djece, u bolesnike s visokim rizikom kao što su bolesnici s oštećenjem jetre ili epilepsijom.

Količina alkohola u ovom lijeku može promijeniti učinak drugih lijekova.

Količina alkohola u ovom lijeku može utjecati na vašu sposobnost upravljanja motornim vozilima ili strojevima.

Ovom izjavom obavještavaju se roditelji i djeca na malu količinu alkohola u lijeku.

U uputi treba naznačiti odgovarajući volumen piva i vina računato prema 5% vol i 12% vol etanola.

Potrebna upozorenja mogu biti navedena u različitim dijelovima upute.

Formaldehid

 

Kod lokalne primjene

Kod oralne primjene

nula

nula

Može uzrokovati lokalne kožne reakcije (tj. kontaktni dermatitis).

Može uzrokovati želučane tegobe i proljev.

 

Fruktoza

 

Kod oralne i parenteralne primjene

Kod oralne i parenteralne primjene

Kod primjene oralne otopine, pastila i tableta za žvakanje

nula

5g

nula

Ako Vam je liječnik rekao da imate bolest nepodnošenja nekih šećera, prije nego što počnete uzimati ovaj lijek posavjetujete se sa svojim liječnikom.

Ovaj lijek sadrži .... g fruktoze u jednoj dozi.

O tome treba voditi računa u bolesnika koji imaju šećernu bolest.

Može oštetiti zube

SmPC: Bolesnici s rijetkim nasljednim nepodnošenjem fruktoze ne bi trebali uzimati ovaj lijek.

Upozorenje treba navesti samo kada je lijek namijenjen za kroničnu terapiju, npr. dva tjedna ili dulje

Galaktoza

 

kod parenteralne primjene

kod oralne primjene

kod oralne i parenteralne primjene

nula

nula

5g

 

Ako Vam je liječnik rekao da imate bolest nepodnošenja nekih šećera, prije nego što počnete uzimati ovaj lijek posavjetujete se sa svojim liječnikom.

Ako Vam je liječnik rekao da imate bolest nepodnošenja nekih šećera, prije nego što počnete uzimati ovaj lijek posavjetujete se sa svojim liječnikom.

Ovaj lijek sadrži....g galaktoze u jednoj dozi.

O tome treba voditi računa u bolesnika koji imaju šećernu bolest.

SmPC: Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, tj. galaktozemije ne bi trebali uzimati ovaj lijek.

SmPC: Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, tj. galaktozemijom, ili glukoza-galaktoza malapsorpcijom ne bi trebali uzimati ovaj lijek.

 

Glukoza

 

kod oralne primjene

kod oralne i parenteralne primjene

kod primjene oralne otopine, pastila i tableta za žvakanje

nula

5g

nula

 

Ako Vam je liječnik rekao da imate bolest nepodnošenja nekih šećera, prije nego što počnete uzimati ovaj lijek posavjetujete se sa svojim liječnikom.

Ovaj lijek sadrži....g glukoze u jednoj dozi.

O tome treba voditi računa u bolesnika koji imaju šećernu bolest.

Može oštetiti zube

SmPC: Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem glukoza-galaktoza malapsorpcija ne bi trebali uzimati ovaj lijek.

Upozorenje treba navesti samo kada je lijek namijenjen za kroničnu terapiju, npr. dva tjedna ili dulje

Glicerol

 

kod oralne primjene

kod rektalne primjene

 

10 g/dozi

1 g

Može uzrokovati glavobolju, želučane tegobe i proljev

Može imati blagi laksativni učinak.

 

Heparin

(kao pomoćna tvar)

 

kod parenteralne primjene

 

nula

 

Može uzrokovati alergijske reakcije i poremetiti krvnu sliku, što može utjecati na zgrušavanje krvi.

Bolesnici koji u anamnezi imaju heparinom uzrokovane alergijske reakcije trebaju izbjegavati lijekove koje sadrže heparin.

 

Hidrogenirani glukozni sirup (ili maltitol, tekući)

 

kod oralne primjene

 

nula

10 g

Ako Vam je liječnik rekao da imate bolest nepodnošenja nekih šećera, prije nego što počnete uzimati ovaj lijek posavjetujete se sa svojim liječnikom.

Može imati blagi laksativni učinak.

Kalorijska vrijednost 2, 3 kcal/g hidrogeniranog glukoznog sirupa

SmPC: Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja fruktoze ne bi trebali uzimati ovaj lijek.

 

Invertni šećer

 

kod oralne

primjene

kod primjene oralne otopine, pastila i tableta za žvakanje

nula

5 g

nula

Ako Vam je liječnik rekao da imate bolest nepodnošenja nekih šećera, prije nego što počnete uzimati ovaj lijek posavjetujete se sa svojim liječnikom.

Ovaj lijek sadrži...g glukoze i....g fruktoze po jednoj dozi.

O tome treba voditi računa u bolesnika koji imaju šećernu bolest.

Može oštetiti zube

SmPC: Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja fruktoze ili glukoza-galaktoza malapsorpcijom ne bi trebali uzimati ovaj lijek.

Upozorenje treba navesti samo kada je lijek namijenjen za kroničnu terapiju, npr. dva tjedna ili dulje

Laktitol

(E966)

Kod oralne primjene

 

nula

10 g

Ako Vam je liječnik rekao da imate bolest nepodnošenja nekih šećera, prije nego što počnete uzimati ovaj lijek posavjetujete se sa svojim liječnikom.

Može imati blagi laksativni učinak.

Kalorijska vrijednost 2, 1 kcal/g laktitola.

SmPC: Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja fruktoze, galaktoze, galaktozemijom ili glukoza-galaktoza malapsorpcijom ne bi trebali uzimati ovaj lijek

 

Laktoza

 

kod oralne primjene

 

nula

5g

Ako Vam je liječnik rekao da imate bolest nepodnošenja nekih šećera, prije nego što počnete uzimati ovaj lijek posavjetujete se sa svojim liječnikom.

Ovaj lijek sadrži...g laktoze (x/2 g glukoze i x/2 g galaktoze) po jednoj dozi.

O tome treba voditi računa u bolesnika koji imaju šećernu bolest.

SmPC: Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, nedostatkom Lapp laktaze ili glukoza-galaktoza malapsorpcijom ne bi trebali uzimati ovaj lijek

 

Lanolin

 

kod lokalne primjene

 

nula

 

Može izazvati lokalne kožne reakcije (tj.kontaktni dermatitis).

 

 

Lateks

(guma prirodnog podrijetla)

uvijek

 

nula

 

Spremnik gotovog lijeka sadrži lateks. Može uzrokovati ozbiljne alergijske reakcije.

 

Nije tipična pomoćna tvar ali smatra se da je upozorenje potrebno.

 

Maltitol (E965) i Izomaltitol (E953)

Maltitol, tekući

(vidi hidrogenirani glukozni sirup)

kod oralne primjene

 

nula

10 g

Ako Vam je liječnik rekao da imate bolest nepodnošenja nekih šećera, prije nego što počnete uzimati ovaj lijek posavjetujete se sa svojim liječnikom.

Može imati blagi laksativni učinak.

Kalorijska vrijednost 2, 3 kcal/g maltitola (ili izomaltitola).

SmPC: Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja fruktoze ne bi trebali uzimati ovaj lijek.

 

Manitol (E421)

 

kod oralne primjene

 

10 g

 

Može imati blagi laksativni učinak.

 

 

Organski spojevi žive

na primjer:

tiomersal

fenilživin nitrat, acetat, borat

 

kod oftalmičke primjene

kod lokalne primjene

kod parenteralne primjene

nula

nula

nula

Može uzrokovati alergijske reakcije

Može uzrokovati lokalne kožne reakcije (npr. kontaktni dermatitis) i diskoloraciju.

Ovaj lijek sadrži tiomersal kao konzervans što može uzrokovati alergijske reakcije u Vas/Vašeg djeteta. Obavijestite Vašeg liječnika ako Vi ili Vaše dijete imate bilo koju alergiju.

Obavijestite Vašeg liječnika ako ste Vi ili Vaše dijete imali zdravstvenih tegoba kod prijašnjih cijepljenja.

 

Dodatni podaci koji moraju biti navedeni ako je riječ o cjepivima.

Parahidroksibenzoati

i njihovi esteri

na primjer:

E214 etilhidroksibenzoat

E216 propilhidroksibenzoat

E217 natrijev propilhidroksibenzoat

E218 metilhidroksibenzoat

E219 natrijev metilhidroksibenzoat

Kod oralne, oftalmičke i lokalne primjene

Kod parenteralne primjene

Dišni sustav

nula

nula

 

Može uzrokovati alergijske reakcije (moguće i reakcije odgođene preosjetljivosti)

Može uzrokovati alergijske reakcije (moguće i reakcije odgođene preosjetljivosti), iznimno bronhospazam.

 

Fenilalanin

 

uvijek

 

nula

 

Ovaj lijek sadrži fenilalanin.

Može biti štetan za osobe s fenilketonurijom.

 

Kalij

 

Kod parenteralne primjene

kod parenteralne i oralne primjene

kod parenteralne- intravenske primjene

Manje od 1 mmol po dozi

1 mmol po dozi

30 mmol/l

Ovaj lijek sadrži kalij, manje od 1 mmola (39 mg) po jednoj dozi, u osnovi ne sadrži kalij

Ovaj lijek sadrži x mmol (or y mg) kalija, po jednoj dozi. O tomu treba voditi računa u bolesnika koji imaju smanjenu funkciju bubrega ili u bolesnika s ograničenim unosom kalija.

Može prouzročiti bol na mjestu primjene.

Podatak se odnosi na prag vezan za ukupnu količinu K+ u lijeku.

Ovaj podatak od posebne je važnosti za lijekove koji se koriste u pedijatrijskim dozama i za koje je važno da propisivači i roditelji imaju podatak o količini K+ u lijeku.

 

Propilenglikol i esteri

 

kod lokalne primjene

kod oralne i parenteralne primjene

nula

400 mg/kg odrasli

200 mg/kg djeca

Može nadražiti kožu

Može uzrokovati alkoholu slične simptome.

 

Sezamovo ulje

 

uvijek

 

nula

 

U rijetkim slučajevima može prouzročiti ozbiljne alergijske reakcije.

 

 

Natrij

 

kod parenteralne primjene

kod oralne i parenteralne primjene

Manje od 1 mmola po dozi

1 mmol po dozi

Ovaj lijek sadrži natrij, manje od 1 mmola (23 mg) po jednoj dozi, u osnovi ne sadrži natrij

Ovaj lijek sadrži x mmola (ili y mg) natrija po jednoj dozi. O tomu treba voditi računa u bolesnika ograničenim unosom natrija.

Podatak se odnosi na prag vezan uz ukupnu količinu Na+ u lijeku.

Ovaj podatak od posebne je važnosti za lijekove koji se koriste u pedijatrijskim dozama i za koje je važno da propisivači i roditelji imaju podatak o količini Na+ u lijeku.

Sorbatna kiselina i soli

 

kod lokalne primjene

 

nula

 

Može uzrokovati lokalne kožne reakcije (npr. kontaktni dermatitis

 

 

Sorbitol (E420)

 

kod oralne i parenteralne primjene

kod oralne primjene

nula

10 g

Ako Vam je liječnik rekao da imate bolest tzv. nepodnošenja nekih šećera, prije nego što počnete uzimati ovaj lijek posavjetujete se sa svojim liječnikom.

Može imati blagi laksativni učinak.

Kalorijska vrijednost 2, 6 kcal/g sorbitola.

SmPC: Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja fruktoze ne bi trebali uzimati ovaj lijek.

 

Sojino ulje (i hidrogenirano sojino ulje)

 

uvijek

 

nula

 

Ovaj lijek sadrži sojino ulje. Ako ste alergični na kikiriki ili soju nemojte uzimati ovaj lijek.

 

Treba biti u skladu s označavanjem za ulje od kikirikija

U SmPC-u: navesti kao kontraindikaciju

Stearilni alkohol

 

kod lokalne primjene

 

nula

 

Može prouzročiti lokalne kožne reakcije (npr. kontaktni dermatitis)

 

 

Saharoza

 

kod oralne primjene

kod primjene oralne otopine, pastila i tableta za žvakanje

nula

5g

nula

Ako Vam je liječnik rekao da imate bolest tzv. nepodnošenja nekih šećera, prije nego što počnete uzimati ovaj lijek posavjetujete se sa svojim liječnikom.

Ovaj lijek sadrži....g saharoze u jednoj dozi.

O tome treba voditi računa u bolesnika koji imaju šećernu bolest.

Može oštetiti zube

SmPC: Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja fruktoze, glukoza-galaktoza malapsorpcijom ili saharoza-izomaltaza insuficijencijom ne smiju uzimati ovaj lijek.

Upozorenje treba navesti samo kada je lijek namijenjen za kroničnu terapiju, npr. dva tjedna ili dulje

Sulfiti uključujući metabisulfite

Na primjer:

E220 sumporov dioksid

E221 natrijev sulfit

E222 natrijev bisulfit

E223 natrijev

metabisulfit

E224 kalijev metabisulfit

E228 kalijev bisulfit

kod oralne, parenteralne primjene i dišni sustav

 

nula

 

Rijetko može uzrokovati teške reakcije preosjetljivosti i bronhospazam.

 

 

Pšenični škrob

 

kod oralne primjene

 

nula

 

Može se korisiti u osoba s celijakijom.

Bolesnici koji su alergični na pšenicu (različito od celijakije) ne smiju uzimati ovaj lijek.

Pšenični škrob može sadržavati gluten, ali samo u tragovima te se zbog toga smatra sigurnim za primjenu u bolesnika sa celijakijom. (U monografiji Ph.Eur. propisan je test na ukupne proteine koji ograničava količinu glutena u pšeničnom škrobu).

 

Lanolin

 

kod lokalne primjene

 

nula

 

Može uzrokovati lokalne kožne reakcije (npr. kontaktni dermatitis)

 

 

Ksilitol

 

kod oralne primjene

 

10 g

 

Može imati laksativni učinak.

Kalorijska vrijednost je 2.4. kcal/g ksilitola.

 

 

DODATAK VII
POPIS IZMJENA I (IA i IB)

PRILOG 1.
OBRAZAC PRIJAVE UZ ZAHTJEV ZA DAVANJE ODOBRENJA ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U PROMET U REPUBLICI HRVATSKOJ

PRILOG 2.
OBRAZAC ZA PRIJAVU IZMJENE U DOKUMENTACIJI NA TEMELJU KOJE JE IZDANO ODOBRENJE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

PRILOG 3.
OBRAZAC ZA PRIJAVU OBNOVE ODOBRENJA ZA STAVLJANJE U PROMET GOTOVOG LIJEKA

PRILOG 4.
OBAVIJEST O PRIHVAĆANJU/ ODOBRENJU IZMJENE/IZMJENA U DOKUMENTACIJI O GOTOVOM LIJEKU