MINISTARSTVO ZDRAVSTVA

Na temelju članka 10. stavka 5. Zakona o lijekovima i medicinskim proizvodima ("Narodne novine" broj 124/97) ministar zdravstva donosi

PRAVILNIK

O ISPITIVANJU BIORASPOLOŽIVOSTI I BIOEKVIVALENCIJI LIJEKOVA

Ovim Pravilnikom uređuju se postupci i metode utvrđivanja biološke raspoloživosti odnosno provjere bioekvivalencije pripravaka koji sadrže istu djelatnu tvar ili prolijek.

Pod prolijekom iz stavka 1. ovoga članka podrazumijeva se tvar iz koje nastaje djelatna tvar u organizmu.

U ovom Pravilniku u uporabi su pojmovi sa sljedećim značenjem:

Bioraspoloživost jest brzina i stupanj apsorpcije ljekovite tvari iz farmaceutskog oblika definirana krivuljom odnosa koncentracije i vremena u sistemskoj cirkulaciji ili izlučivanjem u urinu.

Bioekvivalencija lijekova postoji u slučajevima u kojima su dva lijeka farmaceutski ekvivalentni i njihova bioraspoloživost (stupanj i širina apsorpcije) nakon primjene u istom molarnom iznosu su slični do tog stupnja da njihov učinak, uzimajući u obzir djelotvornost i neškodljivost će biti isti.

Farmaceutski ekvivalenti jesu gotovi lijekovi koji sadrže isti iznos iste djelatne tvari u istom farmaceutskom obliku koji odgovaraju istim ili usporedivim standardima i namijenjeni su za isti put primjene.

Farmaceutska ekvivalencija ne znači nužno bioekvivalenciju budući da razlike u pomoćnim tvarima mogu voditi bržem ili sporijem oslobađanju odnosno bržoj ili sporijoj apsorpciji djelatnih tvari.

Generički lijek jest farmaceutski proizvod u pravilu namijenjen kao zamjenski proizvod umjesto prvog originalnog lijeka, koji se obično proizvodi bez dozvole proizvođača prvog originalnog lijeka i stavlja se u promet nakon isteka patentnih prava.

Generički proizvod može biti stavljen u promet pod nezaštićenim imenom ili pod novim zaštićenim imenom.

Generički proizvod može ponekad biti stavljen u promet i pod drugim oblicima odnosno jačinama različitim od prvog originalnog lijeka.

Referentni lijek jest gotov lijek prvog originalnog proizvođača u svijetu koji je registriran u Republici Hrvatskoj po cjelovitom postupku ili u nekoj drugoj zemlji s istovjetnim zakonodavstvom o lijekovima.

Referentni lijek može biti i neki drugi gotov lijek tog sastava djelatne tvari i istog farmaceutskog oblika registriran u Rupublici Hrvatskoj.

Farmaceutske alternative jesu gotovi lijekovi koji sadržavaju istu ljekovitu tvar ali u različitom kemijskom obliku (npr. soli, ester itd.) ili su (iste ljekovite tvari) u različitim oblicima ili dozama.

Terapijski ekvivalenti jesu farmaceutski ekvivalenti ili alternative koji imaju istu djelotvornost i neškodljivost.

Farmaceutski ekvivalent ili farmaceutska alternativa jest terapijski ekvivalentna drugom lijeku kad ima istu djelotvornost i neškodljivost kao drugi lijek kojem je djelotvornost i neškodljivost utvrđena.

Istovrstan lijek je lijek koji ima isti kvalitativan i kvantitativan sastav djelatnih tvari kao drugi lijek originalnog proizvođača koji ima odobrenje za stavljanje u promet u Republici Hrvatskoj ili nekoj od država s istovjetnim zakonodavstvom o lijekovima, jednak farmaceutski oblik i jednakovrijednu bioraspoloživost odnosno bioekvivalenciju, provjerenu u skladu s ovim Pravilnikom.

Istovrsnim se smatra i lijek koji ima različit farmaceutski oblik od drugog lijeka istog sastava (kapsule/tablete) namijenjen za oralnu uporabu, osim lijeka s kontroliranim oslobađanjem djelatne tvari.

Rezultati ispitivanja bioraspoloživosti i bioekvivalencije prikazuju se grafički.

Površina ispod krivulje, označena kraticom PIK, jest čimbenik kojim se izražava količina djelatne tvari koja je sa mjesta apsorpcije ušla u sistemsku cirkulaciju.

Površina ispod krivulje u vremenu mjerenja (PIK 0-T) jest površina ispod krivulje izmjerenih koncentracija lijeka u biološkom materijalu kroz vremenski period uzorkovanja.

Ukupna površina ispod koncentracijske krivulje (PIK 0-7 ili 0-inf) je površina ispod krivulje koncentracija od trenutka uzorkovanja do vremena pada koncentracije lijeka na ništicu.

Vrijeme do vršne koncentracije lijeka (Tv) jest vrijeme od primjene lijeka do najviše izmjerene koncentracije u periodu uzorkovanja.

Vršna koncentracija (Cv) jest najviša izmjerena koncentracija u periodu uzorkovanja.

Vrijeme polueliminacije (T 1/2) jest vremenski period mjeren u razdoblju nakon što je posve završena apsorpcija lijeka u kojem koncentracija padne na polovicu od časa promatranja.

Dokumentacija o referentnom lijeku i ispitivanom proizvodu koja se prilaže Povjerenstvu za lijekove treba sadržavati podatke o:

1. nazivu proizvoda

2. imenu proizvođača i uvoznika

3. statusu u zemlji proizvođača

4. djelatnim sastojcima, uključujući podatke u izvoru i opisu proizvodnog postupka

5. vrsti farmaceutskog oblika

6. putu primjene

7. kvantitativnom sastavu i opisu proizvodnje

8. postupku ispitivanja kakvoće djelatne tvari, međuproizvoda, gotovoga lijeka, rezultatima ispitivanja serije

9. broju serije i datumu proizvodnje

10. stabilnosti i roku isteka valjanosti

11. spremniku, ambalaži, označavanju

12. načinu raspodjele na tržištu; droga, psihotropna tvar, način izdavanja

13. načinu na koji je pripravak nabavljen (izravno od proizvođača, preko ljekarničke mreže ili drugi način)

14. ostale podatke (indikacije, način uporabe, kontraindikacije i druga upozorenja, nuspojave, predoziranje, literaturni podaci o ispitivanju biološke raspoloživosti odnosno bioekvivalencije).

Pokusi utvrđivanja biološke raspoloživosti odnosno provjere biološke ekvivalencije u odnosu na referentni pripravak, mogu se obavljati:

1. praćenjem koncentracija djelatne tvari u krvi, krvnim tekućinama ili u mokraći na skupini zdravih dobrovoljaca ili bolesnika,

2. praćenjem koncentracija djelatne tvari u krvi, krvnim tekućinama ili u mokraći na skupini pokusnih životinja,

3. praćenjem farmakodinamskog djelovanja lijeka u skupini zdravih dobrovoljaca odnosno bolesnika,

4. u kliničkom pokusu na skupini bolesnika,

5. pokusom brzine oslobađanja djelatne tvari iz pripravka u in vitro uvjetima.

Rezultati pokusa iz točaka 1. do 5. prvog stavka ovog članka nemaju jednaku vrijednost.

Provjera biološke ekvivalencije načinom sukladno točki 2. i 5. stavka 1. ovog članka može se obavljati u slučajevima kada postoji dokaz o dobroj korelaciji s rezultatima koji se dobiju pokusom iz točke 1. stavka 1. ovog članka i po odobrenju Povjerenstva za lijekove Ministarstva zdravstva.

Provjera biološke ekvivalencije nije potrebna u slučajevima kada je:

1. pripravak vodena otopina namijenjena parentaralnoj primjeni i sadrži istu djelatnu tvar odnosno pomoćne tvari u istim koncentracijama kao referentni pripravak,

2. pripravak otopina djelatne tvari u potpuno jednakom otapalu namijenjen primjeni preko probavnog sustava, sadrži djelatnu tvar u istoj koncentraciji i istom kemijskom sastavu kao referentni pripravak, a ne sadrži pomoćne tvari koje bi mogle utjecati na vrijeme zadržavanja u probavnom sustavu ili na apsorpciju djelatne tvari,

3. djelatna tvar plin,

4. djelatna tvar u obliku praška za pripravu otopina i kada otopina ispunjava uvjete iz točke 1. i 2. ovog članka,

5. pripravak vodena otopina namijenjena za lokalnu primjenu na koži, u oku ili uhu i sadržava istu djelatnu tvar u istoj koncentraciji i u osnovi iste pomoćne tvari u koncentraciji kao i referentni pripravak,

6. vodena otopina namijenjena za inhalaciju ili nazalnu primjenu koja sadrži istu djelatnu tvar i iste pomoćne tvari u sličnim (osnovi istim) koncentracijama kao referentni lijek.

Provjera in vivo ekvivalencije odnosno ispitivanje bioekvivalencije, poredbenim kliničkim farmakodinamskim ispitivanjem lijeka ili poredbenim kliničkim pokusima potrebna je u slučajevima:

a) Farmaceutskim preparatima sa sistemskim djelovanjem namijenjenim za oralnu primjenu koji se trenutno oslobađaju.

1. kada su indicirani za teška stanja gdje se traži pouzdani terapijski odgovor,

2. ako imaju malu terapijsku širinu,

3. u slučajevima kada je apsorpcija djelatne tvari nepotpuna (<70%),

4. kada je dokazana nelinearna kinetika apsorpcije,

5. kada je presistemska eliminacija visoka (>70%),

6. ako djelatna tvar ima nepovoljna fizikalno kemijska svojstva kao npr. slaba topivost, nestabilnost djelatne tvari, razlike u apsorpciji kod različitih kristalnih modifikacija, slaba permeabilnost i sl.,

7. ako postoje evidentni problemi bioraspoloživosti uvjetovani kemijskom strukturom ili formulacijom,

b) farmaceutski preparati sa trenutnim oslobađanjem sistemskog djelovanja koji nisu namijenjeni za oralnu i parenteralnu primjenu,

c) pripravaka s odloženim djelovanjem ili na drugi način reguliranim otpuštanjem a sa sustavnim djelovanjem,

d) pripravaka koji sadrže fiksne kombinacije djelatnih tvari,

e) lijekova koji nemaju sustavno djelovanje (oralno, nazalno, okularno, dermalno, rektalno, vaginalno i sl. primjena).

U tom slučaju komparativna klinička i farmakodinamska ispitivanja potrebna su da se dokaže terapijska ekvivalencija, ali ne isključuju potrebna mjerenja neželjene apsorpcije lijeka.

Provjera biološke ekvivalencije se može obavljati testovima ispitivanja brzine oslobađanja djelatne tvari u in vitro uvjetima u slučaju:

1. da lijek nije naveden u članku 10. ovog Pravilnika,

2. lijekova velikog terapijskog indeksa,

3. pripravaka istog proizvođača različitih po dozi, istog oblika i sastava, proizvedenih istim tehnološkim postupkom, kada djelatna tvar ima linearnu kinetiku i biološka ekvivalencija je ispitana s jednom od doza,

4. ako postoji pouzdan dokaz o korelaciji s rezultatima ispitivanja biološke ekvivalencije na zdravim dobrovoljcima ili bolesnicima.

Provjera biološke ekvivalencije na životinji probavnog sustava sličnog ljudskom (svinja, pas, majmun) se može obavljati u slučajevima kada postoji pouzdan dokaz o korelaciji rezultata istraživanja na ljudskom i životinjskom modelu te kada nisu u pitanju lijekovi naznačeni u točkama 1. do 5. stavka 1. članka 10. ovog Pravilnika.

Utvrđivanje biološke raspoloživosti odnosno provjera biološke ekvivalencije iz točke 1., 3. i 4. članka 8. ovog Pravilnika može se obavljati samo uz odobrenje Ministarstva zdravstva u ovlaštenim zdravstvenim ustanovama.

Utvrđivanje biološke raspoloživosti odnosno provjera biološke ekvivalencije iz točke 2. stavka 1. članka 8. ovoga Pravilnika može se obavljati u ustanovi koja zadovoljava uvjete dobrih laboratorijskih pravila u staji i ima zaposlenog djelatnika visoke stručne spreme sa specijalizacijom iz farmaceutske tehnologije te odobrenje za navedena ispitivanja od ministra zdravstva.

Utvrđivanje biološke raspoloživosti odnosno provjera biološke ekvivalencije iz točke 5. stavka 1. članka 8. ovog Pravilnika može se obavljati i u Hrvatskom zavodu za kontrolu lijekova odnosno u nezavisnim i ovlaštenim laboratorijima.

Laboratorij koji se bavi mjerenjem koncentracija lijeka u pokusima iz točaka 1. do 4. prvog stavka članka 8. ovog Pravilnika mora udovoljavati uvjetima sukladno odredbama Pravilnika o dobroj laboratorijskoj praksi i dobroj kliničkoj praksi, imati zaposlenog djelatnika visoke stručne spreme sa specijalizacijom iz analitičke toksikologije i odobrenje za navedena ispitivanja od ministra zdravstva.

Prije svakog ispitivanja biološke raspoloživosti odnosno provjere biološke ekvivalencije, glavni istraživač mora izraditi plan pokusa sukladno Pravilniku o dobroj kliničkoj praksi i predati ga na ocjenu nadležnom povjerenstvu za lijekove i etičkom povjerenstvu.

Zabranjeno je započinjanje pokusa iz stavka 1. ovog članka bez odobrenja ministra zdravstva.

Tijekom ispitivanja iz stavka 1. ovog članka nisu dopuštena odstupanja od odobrenog plana pokusa koja zadiru u zdravstvenu etiku.

Plan pokusa iz članka 14. ovog Pravilnika mora sadržavati sljedeća poglavlja:

1. "Cilj istraživanja" u kojem se detaljno opisuje što se namjerava ispitivati odnosno provjeravati te osnovne smjernice iz literature kojima se potvrđuje ispravnost postavljenog cilja.

2. "Opis pripravaka" u kojem su podaci o djelatnoj tvari, obliku pripravka, primijenjenoj dozi, nazivu pripravaka i njihovom proizvođaču, porijeklu pripravaka (način nabave), razlozima primjene, zabilježenim nuspojavama i opasnostima kojima se izlažu ispitanici uzimanjem pripravaka.

3. "Izbor i karakterizacija ispitanika" gdje moraju biti navedeni podaci o vrsti ispitanika u pokusu (zdravi dobrovoljci ili bolesnici), mjerilima izbora ispitanika (prema spolu, dobi, stanju, bolesti i drugim čimbenicima) sa jasno određenim čimbenicima isključivanja iz pokusa.

4. "Opis tijeka pokusa" u kojem se daje točan algoritam izvođenja pokusa što uključuje podatak o tipu pokusa (križani, slijepi, randomizirani), način primjene pripravaka, točan slijed uzorkovanja i postupanja s uzorkom, ograničenja koja se postavljaju ispitanicima (kretanje, prehrana, itd.), način nadzora pokusa (vrste test lista i način pokusa prije i za vrijeme pokusa), postupci u slučajevima narušavanja tijeka pokusa odnosno ispadanja ispitanika iz pokusa, način opažanja i bilježenja nuspojava, itd.

5. "Analitičke metode" u kojem se daje detaljan opis analitičke metode sa svim podacima o njezinoj karakterizaciji (osjetljivost, preciznost, točnost, selektivnost) ograničenjima i popis instrumenata na kojima se analize obavljaju.

6. "Statistička provjera" u kojem se daje opis statističkih metoda za provjeru nulte hipoteze i popis čimbenika koji će biti statistički uspoređivani.

7. "Popis istraživača" u kojem se daje popis svih istraživača i osoba koje će sudjelovati u pokusu sa jasnim zaduženjima.

8. ostalo sukladno Pravilniku o dobroj kliničkoj praksi ("Narodne novine" broj 143/98).

U prilogu pokusa moraju se dati primjerci test lista za uključivanje ispitanika u pokus, za praćenje tijeka pokusa i praćenje ispitanika u pokusu.

U slučaju kada se obavlja pokus praćenja brzine oslobađanja djelatne tvari in vitro, plan pokusa ne sadrži točku 3. iz stavka 1. ovog članka.

Broj ispitanika u pokusu utvrđivanja biološke raspoloživosti i provjeri biološke ekvivalencije određuje se na temelju statističkih zahtjeva (raspon rezultata određenih standardnom pogreškom) prema tipu pokusa i homogenosti skupine koja sudjeluje u ispitivanju.

U križanom randomiziranom pokusu na homogenoj skupini zdravih dobrovoljaca i u slučaju kada raspon rezultata prema literaturnim podacima ili iskustvima iz ranijih ispitivanja nije velik (standardna pogreška je mala), mora pokus završiti minimalno 12 ispitanika po pripravku.

Pokus utvrđivanja biološke raspoloživosti ili provjere biološke ekvivalencije uz mjerenje koncentracije djelatne tvari u biološkom materijalu ili uz mjerenje farmakodinamskog učinka, obavlja se u pravilu na zdravim dobrovoljcima.

Pokusi iz stavka 1. ovog članka obavljaju se na bolesnicima u slučajevima ako:

1. je primjena lijeka opasna za zdravlje ispitanika i može ga se uzimati samo u bolničkim uvjetima,

2. su koncentracije lijeka (npr. zbog dugog vremena polueliminacije) vrlo niske u biološkom materijalu nakon jedne doze pa se mjerenja moraju obavljati u stanju dinamičke ravnoteže,

3. se zbog tehničkih ili drugih razloga opravdano očekuju bolji uvjeti obavljanja pokusa na bolesnicima ili kada iz etičkih razloga nije moguće pokus obavljati na zdravim osobama (npr. kod djece).

Pokusi iz stavka 1. ovog članka ne mogu se obavljati na trudnicama, zdravoj djeci, zatvorenicima, vojnicima ili osobama kod kojih bi prisila mogla utjecati na sudjelovanje u pokusu.

U slučaju kada se pokus obavlja na bolesnicima, u dokumentaciji pokusa moraju biti priloženi dokazi o dijagnosticiranoj bolesti i potrebi primjene ispitivanog lijeka na bolesniku radi njegova dobra.

Pokusi utvrđivanja biološke raspoloživosti ili provjere biološke ekvivalencije u kliničkom pokusu, obavljaju se na populaciji bolesnika kojima je ispitivan lijek određen za terapiju na temelju objektivnih mjerila.

Pokusi na bolesnoj djeci mogu se obavljati samo ako su ispunjeni sljedeći uvjeti:

1. ako se prema literaturnim podacima očekuje drugačija farmakokinetika u djece nego u odraslih,

2. ako postoje valjano dobro dokazane prednosti za dijete kod primjene ispitivanog lijeka u odnosu na paralelne lijekove koji imaju odobrenje za stavljanje u promet u Republici Hrvatskoj,

3. djetetu je normalno u terapiji propisan lijek koji treba ispitati,

4. roditelji odnosno skrbnik dali su pisani pristanak za sudjelovanje djeteta u pokusu,

5. ako neće biti primijenjene invazivne odnosno rizične metode uzorkovanja biološkog materijala odnosno mjerenja farmakodinamskog učinka lijeka.

Ispitanicima u pokusima utvrđivanja biološke raspoloživosti odnosno njihovim skrbnicima moraju se prije stupanja u pokus dati jasna objašnjenja o:

1. razlozima obavljanja pokusa i njegovom tijeku,

2. svim eventualnim opasnostima odnosno poteškoćama (npr. nuspojave) odnosno koristima koje se mogu očekivati tijekom sudjelovanja u pokusu,

3. njegovim pravima (npr. mogućnost istupanja iz pokusa bez objašnjenja) i svim obvezama (npr. ustezanje od alkohola, obveza javljanja nuspojava, itd.) tijekom sudjelovanja u pokusu.

Prije započinjanja pokusa, ispitanici moraju potpisati informirani pristanak, koji je dio dokumentacije pokusa, o dragovoljnom sudjelovanju u pokusu.

Prije stupanja ispitanika u pokus, utvrđuje se zdravstveno stanje organa važnih za farmakokinetiku i opće stanje organizma na sljedeći način:

1. uzimanje općih podataka (dob, tjelesna težina, spol, tlak, stanje, ovisnost, itd.) uz nastojanje da rasap po bilo kojem čimbeniku bude što manji,

2. uzimanje anamnestičkih podataka kojima se otkrivaju podaci o bolestima s eventualnim utjecajem na farmakokinetiku ispitivanog lijeka,

3. detaljnim internističkim a po potrebi i drugim specijalističkim pregledima, ovisno o ispitivanom lijeku i tipu pokusa,

4. mjerenjem biokemijskih, hermatoloških i drugih čimbenika kojima se provjerava funkcionalno stanje organa važnih za farmakokinetiku ili farmakodinamiku lijeka koji se ispituje,

5. utvrđivanjem drugih čimbenika prikladnim dijagnostičkim postupkom ako su oni važni za obavljanje pokusa odnosno zaštitu ispitanika (npr. fenotip, psihički testovi, test trudnoće kod isključivanja trudnica iz pokusa, itd.).

Dijagnostički postupci iz stavka 1. ovog članka obvezno se obavljaju i tijekom odnosno na kraju pokusa ako je u literaturnim podacima navedeno da bi ih lijek mogao promijeniti tijekom primjene u pokusu.

Svi postupci iz stavka 1. ovog članka mogu se obavljati u ovlaštenim ustanovama koje udovoljavaju dobrim laboratorijskim odnosno kliničkim pravilima.

Rezultati svih ispitivanja iz stavka 1. i 2. ovog članka su sastavni dio izvješća o pokusu, a nalazi se moraju čuvati u dokumentaciji ustanove ispitivača najmanje 5 godina nakon završetka pokusa.

Kod obavljanja ispitivanja na životinjskom modelu, potrebno je obaviti odabir životinja i dijagnostičkih postupaka približno istih koji su propisani u stavku 1. članka 21. kako bi se dobila što homogenija skupina, sukladno dobroj laboratorijskoj praksi.

Pokus ispitivanja biološke ekvivalencije na čovjeku ili pokusnoj životinji ne isključuje obvezu ispitivanja brzine oslobađanja djelatne tvari ih vitro za svaku seriju.

Pokusi uređeni ovim Prvilnikom mogu se obavljati ispitivanjem:

1. nakon jedne doze lijeka,

2. u dinamičkoj ravnoteži,

3. prije uspostavljanja dinamičke ravnoteže u slučaju kada je vrijeme do uspostavljanja dinamičke ravnoteže toliko dugo da postoji mogućnost promjene stanja ispitanika ili uvjeta u kojima se pokus obavlja.

Pokusi iz stavka 1. ovog članka moraju biti križani i randomizirani osim u kliničkom pokusu kada to zbog tipa pokusa ili etičkih razloga nije moguće, sukladno Pravilniku o dobroj kliničkoj praksi.

Kod mjerenja farmakodinamskog učinka lijeka odnosno u kliničkom pokusu, pokus treba biti u pravilu dvostruko slijep, križan i randomiziran.

Kod obavljanja randomiziranog pokusa ispitivanja nakon jedne doze lijeka, razmak između primjene provjeravanih pripravaka mora iznositi najmanje 7 vremena polueliminacije tog lijeka.

Ako se obavlja ispitivanje iz točke 3. stavka 1. članka 23. ovoga Pravilnika iznimno se može odstupiti od odredbe stavka 1. ovog članka.

Ispitivanje u dinamičkoj ravnoteži je potrebno:

1. kod lijekova s nelinearnom farmakokinetikom,

2. kada je osjetljivost analitičke metode preniska u pokusu nakon jedne doze,

3. kod lijekova sa kontroliranim otpuštanjem djelatne tvari,

4. kod kombiniranih lijekova gdje je važan odnos između djelatnih tvari za dinamičke ravnoteže,

5. u slučajevima kada se pokus obavlja na bolesnicima.

U slučaju kada se ispitivanje obavlja u dinamičkoj ravnoteži vrijeme primjene svakog od pripravaka do dana ispitivanja mora iznositi barem 7 vremena polueliminacije tog lijeka.

Ako se ispitivanje obavlja sukladno točki 3. stavka 1. članka 23., razmak među danima ispitivanja mora biti dovoljno dug da se ispitanik ne podvrgne prevelikom naporu izazvanom uzorkovanjem.

Uvjeti primjene lijeka tijekom ispitivanja moraju biti slični glede ustezanja od određenih namirnica i napitaka, sredstava za uživanje, drugih lijekova, načina prehrane i drugih čimbenika koji bi mogli utjecati na farmakokinetiku ispitivanih pripravaka.

Na dan ispitivanja, ispitanici se moraju pridržavati jednakih obveza glede uzimanja hrane i napitaka (npr. dolazak ili nedolazak na pokus natašte, vrijeme uzimanja standardnih obroka i njihov sadržaj, način primjene pripravaka).

Kod planiranja pokusa ispitivanja biološke ekvivalencije mjerenjem brzine oslobađanja djelatne tvari in vitro, potrebno je uzeti najmanje 6 jediničnih oblika svake od ispitivane serije pripravaka.

Kod ispitivanja biološke ekvivalencije u svhru izdavanja odobrenja za stavljanje u promet lijeka moraju se uzeti najmanje dvije serije preparata.

U pokusu iz stavka 1. ovog članka mora se tijekom vremena ispitivanja obaviti najmanje tri uzorkovanja materijala analize za svaki od ispitivanih pripravaka.

Nadzor nad pokusom obavlja ovlašteni istraživač koji tijekom obavljanja pokusa mora biti stalno nazočan u prostorijama gdje se pokus obavlja i u odgovarajuće test liste upisuje sva događanja odnosno odstupanja od plana, a sukladno Pravilniku o dobroj kliničkoj praksi i dobroj laboratorijskoj praksi.

Optimalni uzorci biološkog materijala u pokusima koje regulira ovaj Pravilnik su plazma, serum ili puna krv.

Mokraća se kao uzorak analize može primijeniti, uz objašnjenje temeljeno na podacima iz literature u slučajevima ako:

1. se pokus obavlja na djeci kada je mokraća uzorak izbora,

2. ne postoji prikladna analitička metoda za njegovo mjerenje u krvi, a izlučivanje lijeka odnosno njegovih metabolita se odvija pretežno (70%) preko bubrega.

U pokusima koji se uređuju ovim Pravilnikom potrebno je na dan ispitivanja uzeti uzorke krvi neposredno prije doze lijeka te tako da minimalno po tri uzorka budu u:

1. fazi brzog rasta koncentracija,

2. fazi brzog pada koncentracija,

3. beta fazi gdje zadnji uzorak mora biti uzet u vremenu od barem 2 vremena polueliminacije nakon vršne koncentracije lijeka u krvi.

Iznimno od odredbi točke 3. stavka 1. ovog članka, uzorkovanje za beta fazu se obavlja unutar intervala doziranja na dan pokusa tako da zadnje uzorkovanje bude neposredno prije sljedeće doze kada se ispitivanje obavlja u dinamičkoj ravnoteži ili nakon višekratne primjene lijeka.

Veći broj uzoraka od navedenih tri u stavku 1. ovog članka bit će potreban u slučajevima:

1. lijekova s veoma dugim vremenom polueliminacije kada se povećava broj uzoraka u beta fazi,

2. lijekova za koje je važan ulazak u sistemsku cirkulaciju (npr. visoka presistemska biotransformacija, kontrolirana ili nekontrolirana spora apsorpcija, itd.) kada treba uzeti veći broj uzoraka za trajanja faze apsorpcije,

3. lijekova kod kojih su izrazito visoke oscilacije koncentracija unutar jednog intervala doziranja kada se povećava broj uzorkovanja u vremenu očekivane vršne koncentracije.

U slučaju kada se obavlja ispitivanje lijeka čija se djelatna tvar normalno pojavljuje u organizmu, mora se prilikom izbora ispitanika odrediti koncentracija te tvari u biološkom materijalu a u slučaju kada se njezine koncentracije mijenjaju tijekom dana i dnevni profil.

Doza lijeka u slučajevima iz stavka 1. ovog članka mora biti takva da analitička metoda može sa statistički visokom pouzdanošću zabilježiti promjene koncentracija uzrokovane primijenjenom dozom te da se pouzdano mogu izračunati svi farmakokinetski čimbenici.

Analiza lijeka u biološkom materijalu obavlja se u ustanovi koja udovoljava uvjetima Pravilnika o dobroj laboratorijskoj praksi, zapošljava barem jednog analitičkog toksikologa i ima ovlaštenje od ministra zdravstva za obavljanje takvih pokusa.

Analitička metoda za mjerenje lijeka u biološkom materijalu mora udovoljavati glede osjetljivosti, preciznosti, točnosti i selektivnosti pravilima dobre laboratorijske prakse.

Osjetljivost analitičke metode iz stavka 2. ovog članka mora biti takva da u beta fazi koncentracijske krivulje koeficijent varijabilnosti bude niži od 10%.

Ako analiza koncentracija lijeka u biološkom materijalu nije obavljena u jednom laboratoriju, u svim laboratorijama ispitivanja karakterizacije metode moraju biti obavljena na isti način i u skladu s odredbama članka 31. ovog Pravilnika.

U slučajevima iz stavka 1. ovog članka, mora biti obavljeno ispitivanje komparabilnosti rezultata svih laboratorija koji sudjeluju u mjerenju koncentracija lijekova te dokazano da se rezultati statistički značajno ne razlikuju.

Kada se uspoređuju različita istraživanja i ako trebaju biti ispitani uzorci iz različitih istraživanja različitim metodama, a metode pokrivaju približno isto koncentracijsko područje u istom materijalu analize, tada metode moraju biti križno vrednovane.

Laboratorij koji je obavio mjerenje koncentracija lijeka odnosno njegovih metabolita u biološkom materijalu mora sačuvati sve sirove rezultate analiza kroz najmanje 5 godina nakon što je obavljena registracija lijekova u čijem je ispitivanju sudjelovao.

Farmakodinamski učinak koji se mjeri umjesto koncentracije lijeka može dobiti:

1. mjerenje aktivnosti nekog enzima na čiju aktivnost djeluje lijek,

2. praćenje koncentracije nekog čimbenika na koji utječe primjena ispitivanog lijeka,

3. izravno instrumentalno mjerenje nekog učinka lijeka,

4. kvalitativno zapažanje na bazi promatranja ispitanika.

Izbor čimbenika iz stavka 1. ovog članka mora biti napravljen tako da niti uz jedan od ispitivanih pripravaka nije moguće polučiti maksimalni učinak pri primijenjenoj dozi i načinu doziranja.

Metodologija iz točki 1. i 2. stavka 1. članka 35. mora odgovarati pravilima dobre laboratorijske prakse, jednako kao što je propisano za praćenje lijekova, a laboratorij mora biti ovlašten od Ministarstva zdravstva za rečena ispitivanja.

Ustanova koja obavlja ispitivanja iz točke 3. stavka 1. članka 35. ovog Pravilnika, mora udovoljavati odredbama Pravilnika o dobroj kliničkoj praksi i imati dijagnostičku metodu u pogledu osjetljivosti, točnosti, preciznosti i selektivnosti sukladno Pravilniku o dobroj laboratorijskoj praksi te imati odobrenje ministra zdravstva za dijagnostički postupak koji je korišten u ispitivanju.

U slučaju ispitivanja iz točke 4. stavka 1. članka 35. ustanova odnosno ispitivač mora ispunjavati uvjete Pravilnika o dobroj kliničkoj praksi te imati odobrenje ministra zdravstva za dijagnostičko i terapijsko područje na kojem je lijek ispitivan.

Farmakodinamski učinak iz članka 35. ovog Pravilnika treba biti mjeren na instrumentu koji daje zapis o obavljenom mjerenju i koji je dio arhive instrumenata.

U slučajevima kada ne postoji mogućnost dobivanja pisanog zapisa iz instrumenta nego se podaci očitavaju vizualno ili samo kliničkim opažanjem promjene, ispitivač mora zapisati očitani podatak u test listu ili odgovarajući protokol te potpisom jamčiti svako mjerenje.

Ako je u pokusu iz članka 33. ovog Pravilnika moguće očekivati znatniji placebo učinak, pokus se mora tako organizirati da on bude izmjeren kod svakog ispitanika dodavanjem još jedne faze pokusa u kojoj će biti primijenjen placebo.

U slučaju kada se biološka ekvivalencija obavlja ispitivanjem brzine oslobađanja djelatne tvari in vitro uvjetima, analitička metoda mora biti provedena prema pravilima dobre laboratorijske prakse.

Instrumenti na kojima se obavljaju mjerenja iz stavka 1. ovog članka, moraju davati ispis sirovih rezultata a ako to nije moguće, svi rezultati očitavanja moraju biti zapisani u odgovarajući protokol i ovjereni potpisom operatera.

Ustanova koja obavlja ispitivanja iz stavka 1. ovog članka mora pohraniti i čuvati sve sirove ispise ili zapise mjerenja kroz rok od najmanje 5 godina po obavljenom pokusu.

Statističke metode koje se koriste pri provjeri zaliha među ispitivanim pripravcima moraju biti temeljene na prethodnom statističkom ispitivanju uspoređivanih skupina tj. tipu raspodjele podataka unutar skupina.

Ako podaci unutar uspoređivanih skupina ne podliježu normalnoj raspodjeli (npr. za PIK) potrebno je prije usporedbe podatke logaritmirati.

Svaka ispitivana skupina treba biti karakterizirana deskriptivnom statistikom (aritmetička ili geometrijska sredina, tip raspodjele, varijanca).

Za usporedbu razlika među pripravcima, koriste se testovi bazirani na izračunavanju analize varijance dvofaktorijalno.

Interval povjerenja korišten u testovima iz stavka 1. ovog članka treba biti u području 80-125% osim za lijekove male terapijske širine kada interval povjerenja mora biti u području 85-120%.

Pripravci se smatraju bioekvivalentnima ukoliko su zadovoljeni za sve provjeravane čimbenike, uvjeti postavljeni u stavcima 1. i 2. ovog članka.

Pri statističkoj usporedbi iz članka 40. i 41. ovog Pravilnika obvezno se procjenjuju sljedeći farmakokinetski čimbenici:

1. Površina ispod koncentracijske krivulje kroz interval ispitivanja (PIK 0-T)

2. Površina ispod koncentracijske krivulje do beskonačnosti (PIK 0-T)

3. Vrijednost vršnih koncentracija Cv

4. Vrijeme do vršnih koncentracija (Tv).

Zavisno o ispitivanom lijeku (npr. lijekovi male terapijske širine, lijekovi sa saturacionom kinetikom, lijekovi s visokim iznosom presistemske biotransformacije, itd.) može se zatražiti statistička provjera drugih farmakokinetskih čimbenika kao što su:

1. sve izmjerene koncentracije u periodu promatranja

2. vrijeme polueliminacije (T 1/2) i srednje vrijeme zadržavanja (MRT)

3. drugi farmakokinetski čimbenici.

Završetkom ispitivanja ovlaštena ustanova koja ga je obavila podnosi izvješće o obavljenom ispitivanju Ministarstvu zdravstva.

Izvješće o ispitivanju biološke ekvivalencije izrađuje ovlaštena ustanova i potpisuje ovlašteni ispitivač u broju primjeraka utvrđenom sa naručiteljem ispitivanja.

Izvješće mora biti napisano hrvatskim jezikom, a pojedini njegovi dijelovi mogu uz to biti napisani istodobno i na engleskom jeziku.

Sve stranice izvješća iz članka 43. ovog Pravilnika moraju biti numerirane i ovjerene potpisom glavnog ispitivača.

Na kraju izvješća moraju biti potpisi svih istraživača koji su sudjelovali u ispitivanju.

Izvješće se uvezuje tako da nije moguće izvaditi bilo koju stranicu i dodati novu a od neovlaštenog rastavljanja se osigurava pečaćenjem.

Izvješće o obavljenom ispitivanju u pravilu sadrži naslovnu stranicu, sažetak ispitivanja, poglavlje s opisom materijala i metoda, poglavlje rezultata i zaključak te priloge.

Uz dijelove naznačene u stavku 1. ovog članka, izvješće u posebnim slučajevima može imati druge dijelove (npr. popis kratica i pojmova, uvodni dio, raspravu) ako ispitivač ili Povjerenstvo za lijekove to ocijene potrebitim.

Naslovna stranica izvješća iz članka 43. ovog Pravilnika sadržava oznaku tajnosti, naslov istraživanja, naziv naručitelja istraživanja i ustanove koja je obavila ispitivanje, imena svih istraživača koji su sudjelovali u ispitivanju, naznaku o broju tiskanih primjeraka izvješća, datum završetka izvješća, potpis glavnog istraživača i žig ustanove koja je obavila ispitivanje.

U posebnim slučajevima izvješće može imati na naslovnoj stranici broj bibliotekarske klasifikacije, naznaku o vlasništvu nad rezultatima i druge podatke koje dogovore ispitivač i naručitelj a odobri Povjerenstvo.

Sažetak izvješća iz članka 43. mora sadržavati ključne podatke o cilju ispitivanja, primijenjene materijale i metode, rezultate i zaključak ispitivanja.

U poglavlju koje daje opis materijala i metoda mora biti sadržano:

1. detaljna karakterizacija ispitivanih pripravaka sa podacima o načinu pribavljanja, njegovu nazivu, proizvođaču, broju serije pripravaka, rokom trajanja, opisom sastava i drugim podacima koji karakteriziraju pripravak,

2. detaljan opis primijenjenih metoda i postupaka ispitivanja, uporabljenih instrumenata i potrepština,

3. karakterizaciju ispitanika iz pokusa ako su pripravci bili ispitivani na bolesnicima ili zdravim dobrovoljcima,

4. opis primijenjenih statističkih metoda za provjeru hipoteza.

Poglavlje o rezultatima treba sadržavati sve pojedinačne rezultate ispitivanja koji moraju biti obrađeni adekvatnim statističkim metodama.

Pojedinačni rezultati moraju biti navedeni tako da svatko može provjeriti ispravnost primjene statističkih testova.

U poglavlju zaključak, ispitivač mora dati jasno mišljenje o ispitivanom pripravku i prijedlog Povjerenstvu da li ga i pod kojim uvjetima treba registrirati.

Prilozi izvješću moraju sadržavati:

1. Plan ispitivanja,

2. Odluku nadležnog povjerenstva o prihvaćanju plana pokusa sa stručnog i etičkog stajališta,

3. Odobrenje Ministarstva zdravstva,

4. Sve pojedinačne test liste ako je ispitivanje rađeno na bolesnicima ili zdravim dobrovoljcima,

5. Po potrebi i druge dokumente sukladno dobroj kliničkoj praksi i dobroj laboratorijskoj praksi (npr. liste randomizacije u pokusu, primjerak informiranog pristanka i dr.).

Ako se za bilo koji ispitivani čimbenik iz stavka 1. i 2. članka 42. odnosno u posebnim slučajevima iz stavka 2. članka 42. dokaže kako ne zadovoljava kriterije postavljene člankom 41. ovog Pravilnika, smatra se kako pripravci nisu bioekvivalentni.

Temeljem kliničko-farmakološke prosudbe može se unatoč izostanku bioekvivalencije prihvatiti ispitivani pripravak za registraciju ako:

1. je vršna koncentracija ispitivanog pripravka statistički znatno niža nego kod referentnog pripravka a povećane vršne koncentracije se mogu dovesti u vezu s nuspojavama kada se daje prednost pripravku s nižim vršnim koncentracijama,

2. se sa kliničkog stanovišta smatra da je ispitivani pripravak prikladniji npr. zbog dužih intervala doziranja odnosno potrebe za rijeđim doziranjem, zbog manjih oscilacija u koncentracijama tijekom dinamičke ravnoteže ili drugih razloga koji daju kliničku prednost ispitivanom pripravku,

3. ispitivani pripravak ima veću biološku raspoloživost (on je superbioraspoloživ) nego referentni a to nema znatne kliničke posljedice,

4. referentni i ispitivani pripravak nisu bili u istom farmaceutskom obliku zbog činjenice što na tržištu nema referentnog pripravka u istom obliku kakav je ispitivani a nije bilo moguće primijeniti lijek intravenski kada se samo treba dokazati da je ispitivani pripravak prihvatljiv s kliničkog stanovišta.

U slučaju točke 3. stavka 2. ovog članka treba u kliničkom pokusu dokazati prednost ispitivanog pripravka i ako se dokaže njegova prednost, proglašava ga se referentnim pripravkom.

Ovaj Pravilnik stupa na snagu osmog dana od dana objave u "Narodnim novinama".

Klasa: 011-01/99-01/0050
Urbroj: 534-02-30-99-0002
Zagreb, 19. travnja 1999.